Назад
При разработке терапии химерными антигенными рецепторами (CAR) Т-клеток исследователи берут Т-клетки из крови пациента и модифицируют их так, чтобы они были нацелены на специфические антигены, представленные на раковых клетках.
Эти передовые методы лечения успешно борются с раком крови, убивая клетки, на которые они нацелены. Однако они менее эффективны при лечении твердых опухолей из-за микроокружения солидной опухоли (TME), которое подавляет иммунную систему организма.
В недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine, Джозеф Фрайетта, профессор Пенсильванского университета, и его коллеги нашли способ "бронировать" CAR T-клетки, давая им возможность преодолевать иммуносупрессивное TME, обнаруженное в смертельно опасном метастатическом резистентном раке простаты. "Я всегда хотел сделать что-то агрессивно трансляционное", - говорит Фрайетта. "Я всегда думал о том, как нам перейти к испытаниям на людях, чтобы создать терапию, которая действительно поможет больным раком".
Одной из отличительных черт иммуносупрессивной микросреды является ингибирующий фактор Tgfß1, который парализует функцию существующих и созданных Т-клеток. Фрайетта и его коллеги хотели предотвратить воздействие Tgfß на эти CAR T-клетки, как только они попадут в опухолевое микроокружение. Исследователи создали CAR Т-клетки, сверхэкспрессирующие доминантно-отрицательный рецептор Tgfß, который связывает лиганд Tgfß1, не активируя сигнальный путь. У мышей, получавших обработку этими "бронированными" CAR T-клетками, наблюдалось значительное увеличение пролиферации T-клеток и уменьшение опухолевого бремени. В клиническом испытании I фазы, проведенном в основном на пожилых пациентах с раком простаты, исследователи показали, что терапия бронированными CAR T-клетками была безопасной и вызвала значительный противоопухолевый ответ.
"Что хорошо делает это исследование, так это устраняет, вероятно, один из самых грозных барьеров, связанных с CAR T клеточной терапией у пациентов, а именно преодоление враждебной иммуносупрессивной среды внутри опухоли", - сказал Грегори Лесински, профессор Университета Эмори в Джорджии, который не участвовал в исследовании, - "и, что важно, для пожилых пациентов... просто возможность того, что это может быть сделано".
"С клинической точки зрения меня заинтересовало то, что при введении клеток пациентам, в некоторых когортах со средней и высокой дозой, мы наблюдали синдром выброса цитокинов довольно остро, что не является типичным", - рассказывает Фрайетта. Синдром высвобождения цитокинов возникает, когда CAR T-клетки успешно размножаются во время терапии злокачественных опухолей крови из-за высокой доступности антигена в кровотоке. В данном клиническом испытании появление синдрома высвобождения цитокинов у нескольких пациентов свидетельствовало о высоком уровне пролиферации Т-клеток, который обычно не наблюдается во время лечения солидных опухолей, и показало, что бронированные CAR Т-клетки могут эффективно получать доступ к специфическим антигенам, высвобождаемым солидной опухолью, не будучи парализованными усиленным сигналом Tgfß в иммуносупрессивной ТМЕ.
Это раннее клиническое испытание показало, что можно обойти иммуносупрессивное микроокружение солидной опухоли, и представляет собой значительный шаг вперед в терапии солидных опухолей CAR T-клетками. "У нас много препятствий, но я надеюсь, я думаю, что мы добьемся своего. CAR T-клеточная терапия не ограничивается злокачественными гемобластозами; скоро мы сможем взламывать солидные опухоли", - отметил Фрайетта.
V. Narayan et al. PSMA-таргетинг TGFβ-нечувствительных бронированных CAR T-клеток при метастатическом кастрационно-резистентном раке простаты: испытание фазы 1 (аннотация).
Химерные антигенные рецепторы (CAR) Т-клеток продемонстрировали многообещающую эффективность, особенно при гематологических злокачественных опухолях. Одной из проблем, связанных с применением CAR T-клеток в солидных опухолях, является иммуносупрессивное микроокружение опухоли (TME), характеризующееся высоким уровнем многочисленных ингибирующих факторов, включая трансформирующий фактор роста (TGF)-β.
Мы сообщаем о результатах исследования фазы 1 на человеке, в котором использовались CAR T-клетки, направленные на лечение кастрационно-устойчивого рака простаты, бронированные доминантно-отрицательным рецептором TGF-β. Первичными конечными результатами были безопасность и осуществимость, а вторичные цели включали оценку распределения CAR T-клеток, биоактивности и ответа на заболевание. Все предварительно заявленные конечные точки были достигнуты.
В исследовании приняли участие 18 пациентов, и 13 человек получили терапию в четырех дозах. У пяти из 13 пациентов развился синдром высвобождения цитокинов (CRS) степени ≥2, включая одного пациента, у которого наблюдалась выраженная клональная экспансия CAR T-клеток, снижение простат-специфического антигена (ПСА) на >98% и смерть после CRS степени 4 с сопутствующим сепсисом. Острое повышение уровня воспалительных цитокинов коррелировало с управляемыми событиями при CRS высокой степени тяжести. Еще три пациента достигли снижения ПСА на ≥30%, причем отказ CAR T-клеток сопровождался повышением уровня множественных ингибирующих молекул, локализованных в ТМЕ, после адоптивного переноса клеток. Кинетика CAR T-клеток показала их экспансию в кровь и перемещение в опухоль.
Таким образом, клиническое применение устойчивых к TGF-β CAR T-клеток возможно и в целом безопасно. Будущие исследования должны использовать превосходные многосторонние подходы против ТМО для улучшения результатов.
