Назад
Согласно исследованию, опухолевый супрессор Parkin, уровень которого снижен при различных видах рака, вызывает острый метаболический и окислительный стресс, подавляет митохондриальный трафик и блокирует движение опухолевых клеток, уменьшая рост первичных и метастатических опухолей.
Эти результаты, опубликованные в журнале Science Advances, демонстрируют, что метаболическое и митохондриальное перепрограммирование, которые являются хорошо известными отличительными признаками опухолевой прогрессии, действуют как мощные движущие силы болезни.
"Мы уже сто лет знаем, что переход от маленькой, предзлокачественной опухоли к агрессивной опухоли, а затем к метастазам сопровождается изменениями в метаболизме, которые позволяют раковым клеткам поддерживать повышенные энергетические потребности из-за непрерывного роста и адаптироваться к неблагоприятным условиям микроокружения", - сказал ведущий автор исследования Дарио К. Алтиери. "Наше исследование предоставляет доказательства того, что перепрограммирование метаболических и митохондриальных функций является фактором, способствующим развитию рака, которому противостоят механизмы подавления опухоли, и мы выявили один из них, который имеет значение для остановки нескольких различных типов рака".
In vivo клетки рака простаты, экспрессирующие Parkin, образовывали меньшие опухоли и имели более низкий метастатический потенциал. Исследователи обнаружили, что экспрессия Parkin была низкой или необнаруживаемой в образцах тканей, полученных от пациентов, и линиях раковых клеток, а также снижена во всех типах опухолей, содержащихся в базе данных The Cancer Genome Atlas, по сравнению с их соответствующими нормальными аналогами. Глобальное протеомное исследование раковых клеток, модифицированных для экспрессии Parkin, выявило изменения в белковых сетях, контролирующих движение клеток и метастазирование, а также снижение онкогенной сигнализации.
Важно отметить, что эти эффекты не зависели от роли Parkin в митофагии в ответ на повреждение митохондрий. Затем исследователи задались вопросом, могут ли другие патологические условия активировать Parkin. Они обнаружили, что воздействие на раковые клетки, экспрессирующие Parkin, стрессовых условий, таких как недостаток питательных веществ и повреждающие ДНК агенты, приводит к сильному повышению уровня Parkin. Parkin функционирует как фермент, способствующий убиквитинированию, процессу, который модифицирует белки, отмечая их для деградации. Исследователи заметили, что эта функция необходима для опухолеподавляющей активности Parkin. Принудительная экспрессия Parkin в раковых клетках изменяет убиквитинирование в белковых сетях, которые контролируют клеточную смерть, функцию митохондрий и метаболизм глюкозы. Как следствие, Parkin препятствует перемещению митохондрий внутри клеток, что влияет на их функцию в прогрессии опухоли.
"Наша лаборатория описала роль этих органелл в развитии рака, показав, что изменения размера, формы и распределения митохондрий в клетках способствуют повышению подвижности клеток, распространению метастазов и другим агрессивным признакам заболевания", - говорит Экта Агарвал, первый автор исследования.
"Это новое исследование показывает, как опухолевый супрессорный механизм противодействует динамике митохондрий, чтобы противостоять прогрессированию рака".
Далее исследователи изучили механизм опухолевой супрессии Parkin и его роль в контроле метаболизма и показали, что экспрессия Parkin блокирует фермент транскетолазу (TKT), который участвует в гликолизе - метаболическом пути, специально используемом раковыми клетками для получения энергии. Этот блок приводит к снижению выработки энергии. TKT также играет ключевую роль в противодействии окислительному стрессу в клетке. Поэтому еще одним следствием его ингибирования является накопление реактивных форм кислорода и окислительный стресс в митохондриях, которые подавляют функцию митохондрий и, в свою очередь, подвижность опухолевых клеток.
Из этого исследования следует, что Parkin выступает в качестве критического, активируемого стрессом эффектора пути подавления опухоли, который противодействует пролиферации злокачественных клеток и их метастатической компетентности путем вмешательства в способность раковых клеток перепрограммировать свой метаболизм.
Ekta Agarwal et al. Раковый убиквитомный ландшафт идентифицирует метаболическое перепрограммирование как цель подавления опухоли Паркином (аннотация).
Изменения в метаболизме, затрагивающие митохондриальные и гликолитические сети, являются отличительными признаками рака, но их влияние на болезнь до сих пор остается неуловимым. Используя глобальную протеомику и убиквитомный скрининг, мы показали, что Parkin, E3-убиквитин лигаза и ключевой эффектор митофагии, измененный при болезни Паркинсона, выключает динамику митохондрий и ингибирует неокислительную фазу пентозофосфатного пути.
Это блокирует движение опухолевых клеток, создает метаболический и окислительный стресс и подавляет рост первичных и метастатических опухолей. Подавление опухолей Parkin, равномерно снижающееся у больных раком, требует функции E3-лигазы, отменяется антиоксидантами и не зависит от митофагии. Эти данные показывают, что метаболические механизмы рака являются мощными онкогенами, на которые непосредственно направлено подавление эндогенных опухолей.
