Назад
Роль иммунной системы критична в патогенезе КОВИД-19.
Медиаторы, высвобождаемые инфицированными клетками, изначально привлекают к месту заражения врожденные иммунные клетки. Это является необходимым условием для последующей генерации адаптивных иммунных реакций путем презентации эпитопов SARS-CoV-2 наивным Т- и В-клеткам в локальных лимфатических узлах и последующего рекрутинга антигенопытных (antigen-experienced) Т-клеток к месту воспаления, а также выработки специфических антител В-клетками.
Эти процессы считаются важными для очищения организма от инфекции и снятия воспаления, но недостаточный контроль, приводит к развитию острых респираторных дистресс-синдромов и гипервоспалению у пациентов с тяжелым течением болезни.
Легкие и кишечник считаются основными порталами входа для SARS-CoV-2. Легочная манифестация доминирует в клиническом фенотипе заболевания, и только небольшая подгруппа госпитализированных пациентов страдает желудочно-кишечными симптомами. В настоящее время неясно, каким образом инфекция альвеолярного и кишечного эпителия способствует формированию системного иммунного ответа против SARS-CoV-2. Важно отметить, что клетки памяти Т и В, производимые в кишечнике, характеризуются экспрессией кишечного маркера α4β7 интегрина. В связи с этим мы решили изучить циркулирующие Т- и В клеточные ответы у госпитализированных пациентов с КОВИД-19 для определения вклада ассоциированных с SARS-CoV-2 кишечных лимфоцитов.
Поученные нами данные показывают, что адаптивные иммунные клетки, экспрессирующие кишечный интегрин α4β7, снижаются в периферической крови пациентов с КОВИД-19. Весьма вероятно, что экспрессия α4β7 на лимфоцитах памяти отражает прайминг после контакта с антигеном в GALT (Gut-associated lymphoid tissue), где эксклюзивное производство ретиноевой кислоты дендритными клетками индуцирует экспрессию интегрина α4β7 и импринтирует хоуминг фенотип кишечника. Таким образом, наши данные позволяют предположить, что количество клеток, получивших кишечные антигенные сигналы в GALT, уменьшается в периферической крови при КОВИД-19. Важно иметь в виду, что это не указывает на то, что клетки находились в самой кишечной ткани, или на то, что позже они вернутся в кишечную ткань.
Можно предположить две основные интерпретации этого наблюдения: (1) α4β7-экспрессирующие лимфоциты предпочтительно рекрутируются из циркуляции в периферические ткани или (2) преобладающая (ре)циркуляция лимфоцитов, не экспрессирующих α4β7, приводит к "разбавлению" клеток, произведенных в кишечнике.
Первый вариант сочетается с клиническим признаком лимфопении при КОВИД-19, которая, как полагают, возникает при рекрутинге лимфоцитов в ткани. Поскольку количества Т и В клеток CD4+ и CD8+ , экспрессирующих α4β7, уменьшаются независимо от наличия диареи как симптома, указывающего на вовлечение желудочно-кишечного тракта, а также то обстоятельство, что РНК вируса обнаруживается в фекалиях, маловероятно, что такой рекрутинг происходит в желудочно-кишечном тракте. Однако нельзя исключить, что α4β7+ клетки могут совместно экспрессировать другие хоуминг маркеры, приводящие к их α4β7-независимому поглощению в других тканях, или что они элиминируются из крови другими механизмами при воспалительных состояниях. В этом случае экспрессия α4β7 может маркировать популяцию лимфоцитов, имеющих особое патогенетическое значение.
Второе объяснение предполагает, что адаптивные иммунные клетки, производимые в кишечнике, по крайней мере, численно не играют большой роли для системного иммунного ответа против SARS-CoV-2 даже у пациентов, у которых гастро-интестинальный компонент является вероятным. Это также согласуется с выводом о том, что IgA-экспрессирующие В клетки с кишечным хоуминг фенотипом не способствуют общему увеличению IgA-экспрессирующих В клеток, наблюдаемому у пациентов с КОВИД-19. Одним из возможных объяснений может быть то, что кишечная инфекция SARS-CoV-2 приводит к преобладающей генерации локального иммунитета, характеризующегося тканерезидентными Т-клетками памяти и, что интересно, значительная часть Т-клеток кишечника имеет резидентный фенотип.
Если эта вторая интерпретация верна, то наши выводы могут быть интересны в контексте продолжающихся усилий по разработке эффективных вакцин против SARS-CoV-2. Хотя большинство вакцин-кандидатов разработаны как инъекции, некоторые пероральные вакцины также находятся в стадии разработки (например, VXA-CoV2-1). Ранее было показано, что пероральные вакцины против аденовирусных подтипов и гриппа также могут защитить от легочных инфекций. Кроме того, предполагается, что введение через слизистые оболочки более эффективно стимулирует защитный слизистый иммунитет (включая легкие), чем системное применение. В таком случае следует усомниться в том, что так же обстоит дело и с КОВИД-19, учитывая снижение иммунитета кишечника в активной фазе инфицирования вирусом.
Ограничением нашего исследования является то, что большинство наших экспериментов не оценивали SARS-CoV-2 специфичные Т-клетки. Однако, наши наблюдения после вирус-специфической стимуляции позволяют предположить, что существует четкая корреляция экспрессии α4β7 на всех CD4+ Т-клетках памяти с экспрессией на SARS-CoV-2-специфичных CD4+ Т-клетках памяти. Более того, последовательные изменения, которые мы наблюдали во время активной инфекции и выздоровления у разных пациентов, а также у второй когорты пациентов, настоятельно свидетельствуют о том, что эти эффекты связаны с КОВИД-19. Следует также отметить, что существовала определенная разница в возрасте нашей контрольной группы по сравнению с пациентами с КОВИД-19 и влияние возрастных эффектов на экспрессию интегрина нельзя полностью исключить.
Хотя лимфопения является отличительной чертой КОВИД-19 и о ней неоднократно сообщалось, анализ субпопуляций лимфоцитов в периферической крови пациентов с КОВИД-19 проводился лишь в редких случаях. В когорте из 44 пациентов, Qin et al. сообщили о снижении уровня Т-клеток памяти у пациентов с тяжелой формой заболевания по сравнению с легкой формой КОВИД-19, которые, однако, все еще находились в нормальном диапазоне. Аналогичным образом, Sekine et al. также наблюдали снижение количества Т-клеток памяти у пациентов с КОВИД-19, при более тяжелой, чем при легкой форме, и описали повышение количеств маркеров, таких как CD38, CD69 или PD-1. Однако данные по экспрессии хоуминг маркеров кишечного тракта в контексте инфекции SARS-CoV-2 до сих пор отсутствуют.
Взятые вместе, наши данные позволяют предположить, что кишечные адаптивные иммунные клетки элиминируются из кровообращения при КОВИД-19, указывая на его потенциальную центральную роль в патогенезе, или если сформулировать это в соответствии с клинической симптоматикой, то не кишечная иммунная система, а другие органы, такие как легкие, доминируют в формировании системных иммунных реакций на SARS-CoV-2.
Основные результаты и вывод:
Частота и абсолютное число циркулирующих клеток памяти Т и В, экспрессирующих кишечный интегрин α4β7, уменьшались при КОВИД-19, независимо от того, присутствовали ли желудочно-кишечные симптомы или нет. При увеличении общего количества В-клеток, экспрессирующих IgA, количество кишечных В-клетки с IgA-экспрессией были стабильным.
КОВИД-19 ассоциируется со снижением циркулирующих адаптивных иммунных клеток, экспрессирующих ключевой кишечный маркер α4β7, что позволяет предположить, что эти клетки предпочтительно рекрутируются в экстраинтестинальные ткани независимо от α4β7 или что системный иммунный ответ против SARS-CoV-2, по крайней мере, численно доминирует посредством производства внекишечных, в частности, легочных, иммунных клеток.
