Назад
Ученые представили новые доказательства роли кишечника в развитии COVID-19.
В попытке определить потенциальную роль кишечника в развитии COVID-19 и лучше понять, как человеческие клетки реагируют на SARS-CoV-2, ученые использовали клетки кишечника человека для создания органоидов - трехмерных культур тканей, полученных из человеческих клеток, которые имитируют ткань или орган, из которого эти клетки происходят. Их выводы, опубликованные в Molecular Systems Biology, указывают на возможность развития инфекции в кишечнике хозяина и раскрывают тонкости иммунного ответа на SARS-CoV-2.
"Предыдущие исследования показали, что SARS-CoV-2 может инфицировать кишечник", - говорит соавтор исследования Теодор Александров. "Однако оставалось неясным, как клетки кишечника осуществляют иммунный ответ на инфекцию".
Фактически, исследователи смогли определить тип клеток, наиболее сильно инфицированных вирусом, то как инфицированные клетки вызывают иммунный ответ, и - что самое интересное - как SARS-CoV-2 подавляет иммунный ответ в инфицированных клетках. Эти результаты могут пролить свет на патогенез инфекции SARS-CoV-2 в кишечнике и показать, почему кишечник следует также исследовать для полного понимания того, как развивается и распространяется COVID-19.
По словам Серджио Триана, ведущего автора работы, исследователи наблюдали, как инфицированные клетки запускают каскад событий, в результате которых вырабатывается интерферон. "Интересно, что хотя большинство клеток в нашем смоделированном "мини-кишечнике" имели сильный иммунный ответ, вызванный интерфероном, клетки, инфицированные SARS-CoV-2, не реагировали таким же образом и вместо этого демонстрировали сильный провоспалительный ответ", - говорит Серджио.
"Это говорит о том, что SARS-CoV-2 вмешивается в сигнальную систему хозяина, чтобы нарушить иммунный ответ на клеточном уровне".
Коронавирусы, включая SARS-CoV-2, вызывают инфекцию, прикрепляясь к специфическим белковым рецепторам, находящимся на поверхности определенных типов клеток. Среди этих рецепторов есть белок ACE2. Интересно, что исследователи показали, что инфицирование не объясняется исключительно присутствием ACE2 на поверхности клеток, что подчеркивает наши все еще ограниченные знания о COVID-19, даже после года огромных исследовательских усилий по всему миру.
По мере развития инфекции в органоидах исследователи использовали секвенирование РНК единичных клеток, которое включает в себя несколько методов амплификации и обнаружения РНК. В числе этих технологий, Targeted Perturb-seq (TAP-seq) обеспечила чувствительное обнаружение SARS-CoV-2 в инфицированных органоидах. Исследователи объединили TAP-seq с мощными вычислительными методами, что позволило им обнаружить, количественно оценить и сравнить экспрессию тысяч генов в отдельных клетках органоидов.
"Это открытие может дать представление о том, как SARS-CoV-2 защищается от иммунной системы, и предложить альтернативные способы лечения", - говорит Триана. "Дальнейшее изучение может помочь нам понять, как распространяется вирус и какими способами он воздействует на иммунную систему человека".
Sergio Triana et al. Анализ единичных клеток показывает вмешательство SARS-CoV-2 в иммунный ответ в кишечнике человека (аннотация).
Усиление провоспалительного иммунного ответа способствует развитию патологии COVID-19. Однако, несмотря на растущее число доказательств того, что SARS-CoV-2 инфицирует кишечник человека, мало что известно о противовирусных программах, запускаемых в этом органе. Чтобы восполнить этот пробел, мы провели транскриптомику единичных клеток органоидов кишечника, инфицированных SARS-CoV-2. Мы определили субпопуляцию энтероцитов как основную мишень SARS-CoV-2 и, что интересно, обнаружили отсутствие положительной корреляции между восприимчивостью к инфекции и экспрессией ACE2.
Инфицированные клетки активировали сильные провоспалительные программы и вырабатывали интерферон, в то время как экспрессия генов, стимулированных интерфероном, была ограничена сторонними клетками из-за того, что SARS-CoV-2 подавлял аутокринное действие интерферона.
Эти результаты показывают, что SARS-CoV-2 подавляет иммунный ответ и выделяет кишечник как провоспалительный резервуар, что необходимо учитывать для полного понимания патогенеза SARS-CoV-2.
Секвенирование единичных клеток и мультиплексный анализ единичных молекул в РНК FISH на органоидах кишечника человека, инфицированных SARS-CoV-2, характеризуют тропизм SARS-CoV-2 и выявляют стратегии, разработанные вирусом для вмешательства во врожденный иммунный ответ хозяина.
- SARS-CoV-2 преимущественно инфицирует энтероциты.
- Высокий уровень экспрессии ACE2 не коррелирует с более высокой инфицированностью клеток SARS-CoV-2.
- Экспрессия ACE2 снижается при инфицировании SARS-CoV-2 эпителиальных клеток кишечника человека.
- Инфицированные клетки демонстрируют высокий провоспалительный ответ и практически полное отсутствие интерферон-опосредованного ответа в результате ингибирования SARS-CoV-2 интерфероновой сигнализации.
