Назад
Одной из причин преобладания аутоиммунных заболеваний у женщин могут быть обусловленные полом различия в воспалении.
В новом исследовании Джонатан Бусада изучил, как половые гормоны влияют на воспаление желудка у мужчин и женщин. Он обнаружил, что андрогены могут помогать держать воспаление желудка под контролем.
"Рак желудка в первую очередь вызывается безудержным воспалением", - говорит Бусада. "Главная тема моей лаборатории - понять, что контролирует баланс между защитным иммунным ответом, который направлен на борьбу с инфекцией, и патологическим иммунным ответом, который, как ребенок, закатывает истерику и разрушает все вокруг. Похоже, что андрогены могут быть очень важны для изменения баланса в сторону протективного ответа".
Результаты его исследования опубликованы в журнале Gastroenterology. Исследование Бусады было сосредоточено на тестостероне, основном мужском половом гормоне. В исследовании также рассматривались глюкокортикоиды - стероидные гормоны, которые выделяют надпочечники. В отличие от тестостерона, глюкокортикоиды не являются половыми гормонами и их выработка не имеет существенных различий между женщинами и мужчинами. Глюкокортикоиды - это "главные противовоспалительные гормоны, которые вырабатывает наш организм", - говорит Бусада. "Их можно рассматривать как педаль тормоза для иммунной системы".
Исследуя мышей без глюкокортикоидов или тестостерона, Бусада, заметил, что воспаление желудка у самцов усилилось в той же степени, что и у самок. Более того, когда он и его коллеги давали самкам мышей тестостерон, то воспаление исчезало. "Мы смогли полностью спасти их от воспаления желудка", - говорит Бусада. Мы доказали, что андрогены были гормонами, дающими самцам мышей двойную защиту от воспаления. У самок единственным противовоспалительным гормоном были глюкокортикоиды. У самцов это могли быть либо глюкокортикоиды, либо андрогены. Это исследование потенциально объясняет, почему у женщин гораздо выше частота аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний".
Например, целиакия встречается у женщин в два-три раза чаще, чем у мужчин. Рассеянный склероз и ревматоидный артрит встречаются в три раза чаще. Проблемы с щитовидной железой? В пять-восемь раз."На самом деле, 8 из 10 человек с аутоиммунным заболеванием - женщины", - отмечает Бусада. Основываясь на результатах этих исследований, врачи могут задуматься о том, не способствует ли нарушенная глюкокортикоидная или андрогенная сигнализация воспалительным заболеваниям желудка у их пациентов.
"Если у кого-то наблюдается воспаление желудка, возможно, клиницистам стоит выяснить, что происходит с его эндокринной системой", - считает Бусада.
Но так происходит не только в том случае, если пациент - женщина. Несмотря на то, что женщины более подвержены хроническим воспалительным заболеваниям желудка, мужчины более подвержены раку желудка, основной причиной которого является воспаление. Во всем мире рак желудка является пятой по распространенности формой рака и третьей основной причиной смертности от рака. "Персистирующее, тлеющее воспаление в течение многих, многих лет является благодатной почвой для развития рака желудка". говорит Бусада. "Это важный и малоизученный вопрос здоровья человека".
"Эти результаты могут помочь нам понять, как воспаление способствует развитию рака, но мы не можем делать прямых выводов о раке желудка из этой работы", - сказал он. "Однако мы движемся именно в этом направлении. В настоящее время мы изучаем, как пол влияет на канцерогенез, используя реальную модель рака".
Jonathan T. Busada et al. Глюкокортикоиды и андрогены защищают от метаплазии желудка путем подавления активации врожденных лимфоидных клеток группы 2 (аннотация).
Иммунный ответ имеет решающее значение для поддержания гомеостаза тканей. Слабый иммунный ответ повышает восприимчивость к инфекции, но гиперактивация иммунитета вызывает повреждение тканей, а хроническое воспаление может привести к развитию рака. В желудке воспаление повреждает желудочные железы и приводит к развитию потенциально предопухолевой метаплазии. Глюкокортикоиды - мощные противовоспалительные стероидные гормоны, которые необходимы для подавления воспаления и метаплазии желудка. Однако эти гормоны по-разному функционируют у мужчин и женщин. В данном исследовании мы изучаем влияние пола на регуляцию воспаления желудка.
Методы
Эндогенные глюкокортикоиды и мужские половые гормоны удалялись у мышей путем адреналэктомии и кастрации, соответственно. Мышам назначали 5α-дигидротестостерон (DHT) для проверки влияния андрогенов на регуляцию воспаления желудка. Секвенирование РНК одиночных желудочных лейкоцитов использовалось для идентификации популяций лейкоцитов, которые являлись непосредственными мишенями андрогенной сигнализации. ILC2s были истощены при терапии антителами CD90.2.
Результаты
Мы показали, что у адреналэктомированных мышей-самок развивается спонтанное воспаление желудка и спазмолитическая полипептид-экспрессирующая метаплазия (СПЭМ), но желудок адреналэктомированных мышей-самцов остается нормальным. Одновременное истощение глюкокортикоидов и половых гормонов отменяло защитные эффекты у самцов и вызывало спонтанное патогенное воспаление желудка и СПЭМ. Лечение самок мышей DHT предотвратило воспаление желудка и развитие СПЭМ при их одновременном введении с адреналэктомией, а также обратило патологию вспять при введении после начала заболевания. РНК-спектр единичных желудочных лейкоцитов показал, что врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2s) экспрессируют большое количество глюкокортикоидных рецепторов (Gr) и рецепторов андрогена (Ar).
Мы показали, что лечение DHT существенно подавляло экспрессию провоспалительных цитокинов Il13 и Csf2 в ILC2s. Более того, истощение ILC2 защищало желудок от развития СПЭМ.
