Таргетинг CD38-зависимого NAD+ метаболизма для ослабления мультиорганного фиброза (аннотация)

Основные моменты:

- CD38 показывает повышенную экспрессию в биоптатах кожи пациентов с системным склерозом

- Повышенный CD38 ассоциируется с уменьшением NAD + и увеличением фиброзной реакции

- Генетическая потеря CD38 связана с повышенными уровнями NAD+ и аттенуированным фиброзом

- Увеличение NAD+ через CD38 ингибирование или диетические добавки никотинамид рибозида предотвращает мультиорганный фиброз

   Процессы, лежащие в основе синхронного множественного фиброза органов при системном склерозе (СС), остаются мало изученными.    Возрастные патологии связаны со снижением в организме уровня никотинамида аденина динуклеотида (NAD+) вследствие дисрегуляции гомеостаза NAD+ и вовлечения фермента NADазы CD38. 

   В данной работе мы показываем, что уровень CD38 у пациентов с диффузным кожным СС повышается, уровень CD38 в коже ассоциируется с молекулярными признаками фиброза, а также с клиническими признаками фиброза, в то время как экспрессия ключевых NAD+-синтезирующих ферментов не изменяется. Усиление NAD+ с помощью генетического или фармакологического таргетинга CD38 или диетических добавок с прекурсором NAD+ защищает мышей от фиброза кожи, легких и перитонеального фиброза. В экспериментах было обнаружено, что CD38 снижает уровень NAD+ и активность сиртуина для усиления фиброзной реакции клеток, в то время как ингибирование CD38 имеет обратный эффект. 

   Таким образом, мы определяем повышенную регуляцию CD38 и в результате нарушение NAD + гомеостаза как фундаментальный механизм, приводящий к фиброзу при СС, предполагая, что CD38 может представлять собой новую терапевтическую мишень.