Назад
Путь биосинтеза NAD+ приводит к иммуносупрессии при высокодифференцированном серозном раке яичников.
Высокодифференцированная серозная карцинома является наиболее агрессивной формой рака яичников и составляет большинство случаев на поздних стадиях. Плохие исходы, связанные с этим заболеванием, подчеркивают необходимость более эффективных методов лечения. Исследовательская группа под руководством Кунле Одунси, директора Комплексного онкологического центра Чикагского университета, обнаружила новые метаболические механизмы, которые способствуют тому, как рак яичников ускользает от иммунной атаки, и как комбинированные методы терапии могут использовать эти механизмы для улучшения лечения рака яичников, о чем сообщается в статье, опубликованной 16 марта 2022 года в журнале Science Translational Medicine.
В последние несколько лет исследователи из Чикагского университета и других ведущих учреждений объединились для решения одного из самых острых вопросов, который мешает прорыву в лечении рака яичников - почему иммунотерапия рака яичников часто не дает результатов? Более конкретно, они изучили основные механизмы, которые приводят к тому, что опухоли удается избежать уничтожения иммунной системой.
Исследователи сосредоточились на ферменте под названием индоламин 2,3-диоксигеназа 1 (IDO1), который отвечает за деградацию аминокислоты триптофана, чтобы создать продукты распада, которые могут подавлять борющиеся с раком Т-клетки в опухолевой среде. Поскольку опухоли обнаружили, что Т-клетки критически зависят от триптофана для своего выживания, опухоли производят большое количество IDO1, чтобы лишить Т-клетки триптофана. Предыдущие исследования показали, что воздействие на путь IDO1 с помощью препарата, блокирующего его действие, известного как эпакадостат (EPA), может снова включить Т-клетки, которые опухоль отключила. Парадоксально, но блокада IDO1 в сочетании с иммунотерапией показала ограниченный успех в клинических испытаниях, что указывает на пробел в знаниях о биологии IDO1 и последствиях его блокировки.
Чтобы лучше понять, как рак яичников избегает иммунной атаки, исследовательская группа хотела увидеть, что именно происходит в микроокружении опухоли (TME) - окружающих ее нормальных клетках, молекулах и кровеносных сосудах, которые поддерживают рост опухоли - когда IDO1 блокируется. Их поиски начались в клинике, где они отобрали образцы тканей у пациенток с недавно диагностированным раком яичников, которые не подвергались хирургическому вмешательству или химиотерапии. Они повторно отобрали образцы после того, как пациентки прошли двухнедельный курс лечения EPA и операцию по удалению опухоли.
В лаборатории они провели эксперименты, чтобы изучить влияние EPA на TME с разных сторон. Проведенный анализ показал, что EPA эффективно блокирует IDO1-путь деградации триптофана, но также выявил, что это действие запускает отдельную цепочку событий. Опухолевая микросреда адаптировалась к новым условиям, перенаправляя распад триптофана на путь серотонина и увеличивая производство никотинамид-аденин-динуклеотида (NAD+). Повышенный уровень NAD+ был ключевым виновником снижения противоопухолевой активности Т-клеток. Вывод о том, что NAD+, компонент ключевых путей метаболизма, влияет на иммунные реакции, открывает новое окно для понимания противоопухолевых иммунных реакций.
Следующий вопрос заключался в том, как использовать эту информацию для улучшения терапии пациентов с раком яичников. У исследователей возникла догадка. Поскольку метаболиты NAD+ могут связываться с пуринергическими рецепторами, которые взаимодействуют с иммунной системой, они исследовали влияние блокирования этих рецепторов на пролиферацию и функцию Т-клеток в мышиной модели рака яичников.
Результаты оказались поразительными. Сочетание ингибирования IDO с EPA и препаратом-антагонистом, предназначенным для вмешательства в пуринергические рецепторы, "спасло" пролиферацию Т-клеток и привело к улучшению выживаемости в доклинической мышиной модели рака яичников. Вместе они оказывают эффект "два удара за одни раз" для повышения противоопухолевой активности.
"Эти результаты подчеркивают потенциальную обратную сторону ингибирования IDO1 и предполагают, что терапия ингибиторами IDO1 потребует комбинации с блокадой NAD+ сигнализации", - отметил Одунси.
Данное исследование является ярким примером трансляционных исследований, которые предполагают использование наблюдений из клиники и их изучение в лаборатории для выявления уязвимых терапевтических мишеней. Кроме того, исследование иллюстрирует преимущества командного подхода к науке, при котором совместная работа различных исследователей может привести к большему прорыву быстрее, чем работа в одиночку.
"Эта работа представляет собой совместное исследование, охватывающее широкий круг специалистов с использованием самых современных технологий, от клинической экспертизы до статистики, метаболизма, экспрессии генов, расширенной характеристики и визуализации клеток, а также доклинической модели рака яичников", - отмечает Одунси. "В данном проекте воплощено огромное количество усилий, знаний и опыта 36 исследователей, сосредоточенных на понимании того, как мы можем улучшить иммунотерапию рака яичников".
Kunle Odunsi et al. Метаболическая адаптация опухолей яичников у пациентов, получающих ингибитор IDO1, подавляет противоопухолевые иммунные ответы (аннотация).
Для выявления основных механизмов, связанных с неудачей блокады индоламин-2,3-диоксигеназы 1 (IDO1) в клинических испытаниях, мы провели пилотное клиническое исследование "окна возможностей" на 17 пациентках с недавно диагностированным серозным раком яичников высокой степени дифференциации до стандартной операции по удалению опухоли. Пациентки получали ингибитор IDO1 эпакадостат, а иммунологическая, транскриптомная и метаболомная характеристика опухолевого микроокружения была получена при биопсии опухоли на исходном уровне и после лечения.
Ингибирование IDO1 привело к эффективной блокаде кинуренинового пути деградации триптофана и сопровождалось метаболической адаптацией, которая направила катаболизм триптофана в сторону серотонинового пути. Это привело к повышению уровня никотинамид-аденин-динуклеотида (NAD+), что снизило пролиферацию и функцию Т-клеток. Поскольку метаболиты NAD+ могут быть лигандами для пуринергических рецепторов, мы исследовали влияние блокирования пуринергических рецепторов в присутствии или отсутствии NAD+ на пролиферацию и функцию Т-клеток в нашей мышиной модели. Мы продемонстрировали, что антагонисты пуринергических рецепторов A2a и A2b, SCH58261 и PSB1115, соответственно, спасали NAD+-опосредованное подавление пролиферации и функции Т-клеток. Сочетание ингибирования IDO1 и блокады рецепторов A2a/A2b повысило выживаемость и усилило противоопухолевый иммунитет у мышей со сверхэкспрессирующим IDO1 раком яичников.
Эти данные проясняют адаптивные метаболические последствия блокады IDO1 при раке яичников, которые могут подорвать противоопухолевые Т-клеточные реакции в микроокружении опухоли.
