Т-клетки в депрессии

При хронических инфекциях иммунная система может исчерпать себя. 

В статье, опубликованной в Cell Reports исследователи изучили, как это работает.

   Когда вирусы получают доступ к нашим тканям, Т-клетки активируются для устранения патогенов. Однако, если Т-клетки слишком долго подвергаются воздействию своих целевых антигенов, они могут потерять свою функциональность и стать "истощенными". Они больше не выделяют молекулы провоспалительных мессенджеров и, следовательно, не могут внести большой вклад в иммунный ответ.

   С одной стороны, имеет смысл держать эти клетки под контролем, чтобы избежать аутоиммунных реакций. С другой стороны, Т-клеточное истощение затрудняет борьбу с хроническими заболеваниями, например, ВИЧ, вирусами гепатита и раковыми клетками. Таким образом, понимание иммунных ответных мер на хронически сохраняющиеся угрозы, подобные этим, является одной из важнейших задач современной медицины.

   "Именно здесь Т-клеточное истощение играет центральную роль", - говорит Райнхард Обст, руководитель исследовательской группы Института иммунологии биомедицинского центра LMU, которая занимается изучением активации Т-клеток. Несколько лет назад Обст сосредоточился на Т-хелперах, которые экспрессируют CD4 и составляют самое большое подмножество Т-клеток. Каждая из этих клеток распознает определенный фрагмент белка как антиген.

   Для контроля тайминга и количества специфического антигена, экспрессируемого в этой модели, ученые LMU использовали уловку. Их трансгенные мыши подвергались (через их питьевую воду) воздействию различных доз доксициклина, который контролирует синтез антигена. Благодаря этому Т-клетки этих животных получали различное количество антигена, что позволяло избежать экспериментальной инфекции. "Таким образом, мы могли регулировать количество вырабатываемого антигена", - объясняет Обст. "Нашей целью было выяснить, как реагируют соответствующие Т-клетки".

   Результаты показали, что эффект зависит от дозы: при наличии высоких доз антигенов Т-клетки подвергались апоптозу. Однако при промежуточной дозе Т-клетки выживали, но быстро теряли свою функциональность. "Мы продемонстрировали это состояние истощения, регулируя количество антигена", - объясняет Обст. При малых дозах проходило несколько недель, прежде чем у клеток появились признаки истощения. Когда в дальнейших экспериментах антиген был удален, клетки смогли частично восстановиться из истощенного состояния. Такая динамическая корректировка убедила исследователей в том, что Т-хелперы способны к удивительной пластичности.

   Обст и его коллеги считают, что их выводы могут иметь терапевтические последствия. Данные указывают на то, что ряд транскрипционных факторов (белки, контролирующие экспрессию генов) и сигнальные пути регулируют различные состояния истощения.

   Два года назад несколько групп показали, что один из этих транскрипционных факторов, названный Токс (Tox), вносит значительный вклад в истощение Т-киллеров. Когда ген Токса удаляют, Т-киллеры не так быстро истощаются при хронической инфекции и могут более эффективно бороться с хронически персистирующим вирусом. Однако при этом они также атакуют органы животных-хозяев. Новые данные свидетельствуют о том, что существует несколько механизмов для динамической адаптации Т-хелперов к различным нагрузкам на антигены.

   Сейчас Обст стремится выявить молекулы, ингибирующие транскрипционные факторы или сигнальные пути, которые способствуют истощению Т-клеток. Это может стать возможной стратегией поддержки Т-клеток в борьбе с хроническими инфекциями и раком и усилить нашу естественную защиту от этих болезней.