Назад
В ходе исследования ученые обнаружили, что CD4-положительные хелперные Т-клетки, помогает запустить цепь защитных механизмов противоопухолевого иммунитета, которые позволяют клеткам-киллерам лучше проникать в опухоли меланомы и рака груди.
Многие предыдущие исследования и существующие иммунотерапевтические методы в основном сосредоточены на роли одного типа клеток-киллеров - CD8-положительных Т-клетках. Однако менее 20% пациентов отвечают на эти методы лечения, а инициирующая роль CD4-положительных хелперных клеток может сделать эти методы лечения более эффективными, считает Хуэй Чжан, ведущий автор исследования, опубликованного в журнале Journal of Immunology.
"Одной из самых сложных проблем современной иммунотерапии рака является низкая частота ответов", - говорит Чжан. "Недостаток знаний о том, как усилить проникновение лимфоцитов в опухоль, препятствует успеху в улучшении показателей ответа на иммунотерапию рака. Наша находка обещает решить эту проблему".
В настоящее время традиционными подходами к лечению рака являются хирургия, химиотерапия и лучевая терапия. Однако эти методы не могут вылечить многие виды рака, поскольку некоторые из них становятся метастатическими, а некоторые раковые стволовые клетки могут стать устойчивыми к химиотерапии и облучению.
Относительно новый метод лечения, иммунотерапия, показал перспективность в лечении целого ряда раковых заболеваний, но лишь относительно небольшое число пациентов отвечает на него. Исследовательская группа Чжана надеется изменить эту ситуацию благодаря знанию механизмов, которые помогают запустить иммунную защиту организма.
Иммунная система имеет два типа клеток-киллеров: CD8-положительные Т-клетки и так называемые натуральные киллеры. И те, и другие могут атаковать зараженные вирусами клетки и раковые клетки. Натуральные киллеры являются врожденными и перемещаются по всему организму. Они действуют как первая линия обороны в нашей иммунной системе, но не могут самостоятельно распознавать специфические антигены - токсины или другие чужеродные вещества. После того, как натуральные киллеры начинают работать, появляются CD8-положительные Т-клетки, которые могут распознавать специфические антигены. Если CD8-положительные Т-клетки и их механизмы хорошо изучены и используются в современных иммунотерапиях, то о том, как активировать противоопухолевую функцию натуральных киллеров, известно не так много.
Используя эксперименты на мышах с генетическим нокаутом, группа Чжана нашла доказательства того, что определенный тип CD4-положительных Т-клеток, называемых тканерезидентными Т-клетками памяти, может иметь решающее значение для активации первых групп натуральных клеток-киллеров. Их эксперименты показали, что они эффективны как против меланомы, так и против опухолей рака молочной железы.
"Мы обнаружили, что эта специфическая популяция CD4 Т-клеток является ключевым игроком, инициирующим противоопухолевый иммунитет", - говорит Чжан.
Специфические CD4 Т-клетки вместе с натуральными киллерами не только уничтожали опухолевые клетки и контролировали прогрессирование опухоли, но и усиливали инфильтрацию других лимфоцитов в опухоль".
В дальнейших исследованиях ученые планируют продолжить изучение точных клеточных и молекулярных механизмов этого противоопухолевого иммунитета - сначала на мышах, чтобы разработать эффективную иммунотерапию рака. В дальнейшем команда надеется перейти к клиническим испытаниям на людях. "Наша цель - разработать мощный метод иммунотерапии рака, который будет эффективен для всех пациентов с различными типами рака", - говорит Чжан.
Hui Zhang et al. Тканерезидентные CD4+ Т-клетки памяти играют доминирующую роль в инициации противоопухолевого иммунитета (аннотация).
Опухолевая иммунология изучена очень широко. Иммунотерапия рака на основе опухолевой иммунологии стала одним из наиболее перспективных подходов к лечению рака. Однако один из фундаментальных аспектов опухолевой иммунологии - инициация противоопухолевого иммунитета - до конца не изучен. По сравнению с влиянием CD8+ Т-клеток, влияние CD4+ Т-клеток на противоопухолевый иммунитет до конца не изучено.
Используя модель мышей с генным нокаутом, у которых дефицит репертуара TCRα, в частности, отсутствие инвариантных NKT и инвариантных Т-клеток, ассоциированных с слизистой, мы обнаружили, что дефицит разнообразия репертуара TCRα не влияет на противоопухолевый иммунитет, по крайней мере, в отношении меланомы B16BL6 и рака молочной железы EO771. Однако после получения тимоцитов или спленоцитов от мышей дикого типа эти нокаутные мыши демонстрировали значительно усиленный и длительный противоопухолевый иммунитет. Этот усиленный противоопухолевый иммунитет зависел от CD4+ Т-клеток, особенно CD4+ тканерезидентных Т-клеток памяти (TRM), но не от неизмененных NKT или CD8+ Т-клеток. Мы также представляем доказательства того, что CD4+ ТРМ-клетки инициируют противоопухолевый иммунитет через IFN-γ, и этот процесс зависит от NK-клеток. Ось CD4+ TRM/NK, по-видимому, контролирует образование и развитие опухоли, уничтожая опухолевые клетки и модулируя опухолевое микроокружение.
В целом, наши результаты показали, что клетки CD4+ TRM играют доминирующую роль в инициации противоопухолевого иммунитета.
