Назад
Эволюция внутри групп опухолевых клеток следует принципам естественного отбора, как и эволюция патогенных микробов.
То есть разнообразие клеточных характеристик внутри группы приводит к различиям в способности клеток выживать и делиться, что приводит к отбору клеток, обладающих характеристиками, наиболее подходящими для злокачественной опухоли. Способность постоянно создавать разнообразный набор новых клеточных характеристик позволяет раковым клеткам расти в новых тканевых средах и приобретать устойчивость к противораковым препаратам.
Разнообразие клеточных характеристик внутри групп раковых клеток может быть создано рядом хорошо охарактеризованных механизмов, в том числе мелкомасштабными мутациями, крупномасштабными геномными изменениями, влекущими за собой потери, увеличение и перераспределение больших участков ДНК, а также негенетическими механизмами, создающими стойкие изменения в клеточных характеристиках. В то же время ученые считают, что раковые заболевания не имеют мощного и важного механизма диверсификации, доступного для патогенных микробов, парасексуального цикла или способности обмениваться генетическим материалом между различными клетками и рекомбинировать его.
Однако в новой статье, опубликованной в журнале Nature Ecology & Evolution, исследователи онкологического центра Моффитта демонстрируют, что это мнение ошибочно и что раковые клетки способны обмениваться и рекомбинировать свой генетический материал друг с другом с помощью механизма, опосредованного слиянием клеток.
Почему важна парасексуальная рекомбинация (парасексуальный цикл)? В ее отсутствие наследование генетической информации является строго клональным. По мере деления клеток дочерние клетки наследуют тот же генетический состав, что и их родители, с небольшими изменениями за счет мутаций, сопровождающих деление клеток. Однако многие из особенностей, которые могут дать клетке конкурентное преимущество, являются результатом комбинированного эффекта множественных мутаций, которые необязательно полезны сами по себе. Все мутации, необходимые для проявления особенностей клетки, должны накапливаться в одной клетке, прежде чем их комбинация может быть усилена селекцией. Более того, поскольку многие случайные мутационные изменения неблагоприятны, мутационная нагрузка может со временем снижать жизнеспособность клетки. Обмен и перетасовка генетического материала через парасексуальную рекомбинацию позволяет группам клеток выявлять комбинации мутаций, накопленных в различных клональных линиях, обнаруживать полезные комбинации мутаций, которые в противном случае были бы несущественны, а также отделять полезные мутации от неблагоприятных. В результате, парасексуальная рекомбинация позволяет группам клеток быстрее адаптироваться к новым условиям, избегая при этом дегенерации.
Спонтанное слияние клеток с раковыми клетками ранее было описано многими исследователями. Однако большинство из них сосредоточилось на слиянии раковых и нераковых клеток, где раковые клетки могут приобретать важные клеточные характеристики своих немалигнизированных клеток-партнеров по слиянию, такие как повышенная способность перемещаться и мигрировать в другие места, тем самым давая этим гибридным раковым клеткам быстрое и специфическое преимущество. Другое важное направление исследований показало, что слияние двух нераковых клеток, вызванное вирусом, может привести к возникновению рака. Однако, поскольку спонтанные слияния клеток относительно редки и поскольку гибридные клетки, образующиеся в результате слияния двух раковых клеток, не имеют немедленного очевидного преимущества по сравнению с их негибридными аналогами, слияния между раковыми клетками в основном игнорировались как редкие, несущественные отклонения.
Однако интерес к эволюции рака и относительно недавнее открытие удивительного генетического разнообразия внутри одних и тех же опухолей побудили исследователей более пристально взглянуть на последствия слияния генетически различных раковых клеток. Они начали с вопроса о том, как часто раковые клетки сливаются друг с другом, маркируя раковые клетки красными или зелеными флуоресцентными маркерами и подсчитывая клетки, содержащие те и другие. Хотя двойные положительные клетки встречались относительно редко, их присутствие было документально подтверждено в большинстве изученных линий раковых клеток. Важно отметить, что жизнеспособные двойные положительные клетки наблюдались также в экспериментальных опухолях, образовавшихся в результате имплантации опухолевых клеток, содержащих индивидуальные маркеры. Хотя в среднем эти гибридные клетки изначально были менее устойчивы, чем их обычные аналоги, они быстро догоняли или даже превышали способность их родителей делиться и перемещаться.
Далее исследователи заинтересовались, что происходит с геномами гибридных клеток. Первоначально в результате слияния клеток образуются клетки, которые объединяют всю информацию о ДНК обоих родителей. Однако вместо того, чтобы сохранить геномы в хромосомах родителей, гибриды, как оказалось, рекомбинировали их; по мере деления гибридных клеток, они случайным образом теряли часть лишнего содержимого ДНК. Эта рекомбинация и, по-видимому, случайная потеря дополнительной ДНК привели к удивительной диверсификации, где одна и та же гибридная клетка породила генетически разных потомков. Эти наблюдения были удивительно похожи на механизм парасексуальной рекомбинации, о котором ранее сообщалось для некоторых видов патогенных дрожжей.
Также, исследователи Моффитта использовали компьютерное моделирование для сравнения способности групп раковых клеток развиваться с помощью рекомбинации, опосредованной слиянием и без нее, с использованием количественных параметров, наблюдаемых в экспериментальных исследованиях. Они обнаружили, что даже при низких экспериментально наблюдаемых скоростях слияния популяций компьютерное моделирование происходит гораздо быстрее в присутствии сливающихся клеток. Влияние слияния клеток наиболее сильно проявлялось в смоделированных раковых опухолях с наибольшими скоростями мутаций, поскольку рекомбинация, опосредованная слиянием, усиливала разнообразие, создаваемое мутационными механизмами.
Актуальность этих выводов в отношении эволюции опухолей у конкретных пациентов все еще нуждается в тщательном изучении. Поскольку все клетки пациента изначально возникают из одного генома, не существует маркеров, позволяющих различать мутации, которые изначально происходили в пределах одной или разных клональных линий, что делает эту задачу очень сложной. Тем не менее, возникновение генетической рекомбинации между геномами доноров и реципиентов было описано в сообщениях о редких новых раковых заболеваниях, которые развивались у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга.
"Учитывая эти исследования, документирующие спонтанное слияние клеток при злокачественных опухолях у человека, мы предполагаем, что наши результаты оправдывают пересмотр представления о том, что рак является сугубо асексуальным, что может потребовать дополнительной проверки клинической значимости спонтанного слияния клеток", - пояснил Андрей Марусик, сотрудник отделения физиологии рака в Моффитте.
