Назад
Давняя загадка заключается в том, почему быстрорастущие клетки, такие как раковые и иммунные, для своего питания полагаются на кажущуюся неэффективной форму метаболизма глюкозы.
В новом исследовании ученые предлагают убедительное решение. В 2021 году исполняется 100 лет со дня фундаментального открытия, которое отражено в каждом учебнике по биохимии. В 1921 году немецкий врач Отто Варбург отметил, что раковые клетки получают энергию из глюкозы странным образом: вместо того, чтобы "сжечь" его с помощью кислорода, раковые клетки делают то же, что и дрожжи, - они ферментируют его. Этот кислородно-независимый процесс происходит быстро, но оставляет большую часть энергии в глюкозе неиспользованной.
На протяжении многих лет выдвигались различные гипотезы для объяснения эффекта Варбурга, в том числе идея о том, что раковые клетки имеют дефектные митохондрии и поэтому не могут выполнять контролируемое сжигание глюкозы. Но ни одно из этих объяснений не выдержало испытание временем. (Например, митохондрии раковых клеток работают просто отлично).
Исследовательский коллектив Института Слоана Кеттеринга под руководством иммунолога Мин Ли предлагает новый ответ, основанный на обширном комплексе генетических и биохимических экспериментов и опубликованный в журнале Science.
Он сводится к ранее недооцененной связи между метаболизмом Варбурга и активностью фермента под названием PI3 киназа. "PI3 киназа - это ключевая сигнальная молекула, которая функционирует почти как главнокомандующий клеточного метаболизма", - говорит Ли. "Большинство энергетически затратных клеточных событий в клетках, включая деление клетки, происходят только тогда, когда киназа PI3 дает сигнал".
По мере перехода клеток к метаболизму Варбурга повышается активность PI3 киназы, и, в свою очередь, усиливается стремление клеток к делению. Это все равно, что дать главнокомандующему мегафон. Эти результаты пересматривают общепринятое мнение среди биохимиков, которые считают метаболизм вторичным по отношению к клеточной сигнализации. Результаты также предполагают, что целенаправленный метаболизм может быть эффективным способом помешать росту рака.
Переписывая учебник
Ли и его сотрудники изучали варбургский метаболизм в иммунных клетках, которые также полагаются на эту, казалось бы, неэффективную форму метаболизма. Когда иммунные клетки получают сигнал о наличии инфекции, Т-клетки переходят от типичной формы метаболизма, сжигающей кислород, к метаболизму Варбурга по мере того, как они растут в количестве и увеличивают мощность средств борьбы с инфекцией.
Ключевой переключатель, который контролирует этот процесс, это фермент лактатдегидрогеназа А ( ЛДГА), который производится в ответ на сигнализацию PI3 киназы. В результате этого переключения глюкоза разрушается лишь частично, а в цитозоле клетки быстро вырабатывается энергетическая валюта - АТФ. (Напротив, когда клетки используют кислород, чтобы сжечь глюкозу, частично разрушенные молекулы перемещаются в митохондрии и далее разрушаются там, чтобы задержать образование АТФ).
Ли и его группа обнаружили, что у мышей Т-клетки, которым не хватает ЛДГА, не могут поддерживать свою активность киназы PI3, и в результате не могут эффективно бороться с инфекциями. Это означает, что этот метаболический фермент контролирует сигнальную активность клетки.
"Существовало представление о том, что метаболизм является вторичным по отношению к сигналам фактора роста", - говорит Ли. "Другими словами, сигнализация фактора роста стимулирует метаболизм, а метаболизм поддерживает рост и пролиферацию клеток. Поэтому, наблюдение за тем, что такой метаболический фермент, как ЛДГА, может влиять на сигнализацию фактора роста через PI3 киназу, действительно привлекло наше внимание".
Как и другие киназы, киназа PI3 полагается на АТФ для выполнения своей работы. Так как АТФ является чистым продуктом метаболизма Варбурга, устанавливается положительный цикл обратной связи между метаболизмом Варбурга и активностью PI3 киназы, обеспечивая ее непрерывную деятельность - и, следовательно, деление клеток. Что касается того, почему активированные иммунные клетки предпочитают прибегать к этой форме метаболизма, Ли полагает, что это связано с потребностью клеток быстро производить АТФ, чтобы увеличить деление клеток и усилить механизмы борьбы с инфекциями. Положительный цикл обратной связи гарантирует, что, как только эта программа будет запущена, она будет поддерживаться до тех пор, пока инфекция не будет уничтожена.
Связь с раком
"Киназа PI3 - это очень, очень критическая киназа в контексте рака", - говорит доктор Ли. "Это то, что посылает сигнал раковым клеток к делению, и является одним из наиболее активных сигнальных путей при раке".
Как и в случае с иммунными клетками, раковые клетки могут использовать метаболизм Варбурга как способ поддержания активности этого сигнального пути и, следовательно, обеспечения их непрерывного роста и деления. Результаты исследования увеличивают интригующую возможность того, что врачи могут остановить рост рака, блокируя активность ЛДГА - "переключателя" Варбурга.
Несмотря на то, что специалисты сделали свои открытия в иммунных клетках, есть очевидные параллели с раком.
