Назад
Создание "суперсолдат" из специфических лейкоцитов для усиления противоопухолевой реакции было показано в серии элегантных экспериментов.
Исследование описывает ДНК-модифицирующую эпигенетическую терапию, которая может преобразовать Т-киллеры в "суперсолдат", усиливая их способность уничтожать раковые клетки.
Полученные данные потенциально могут усилить иммунотерапию - новую парадигму в лечении рака, которая в настоящее время эффективна для меньшинства онкологических больных. Некоторые пациенты хорошо реагируют на иммунотерапию, при которой их опухоли резко уменьшаются в размерах, но другие реагируют лишь частично или вовсе не реагируют. Врачи и ученые всего мира работают над тем, чтобы понять, почему иммунотерапия помогает только некоторым пациентам.
Исследование опубликовано в журнале Molecular Cell, 19 февраля 2021 года.
"Наша цель на будущее - использовать эту стратегию в сочетании с другими иммунотерапиями для повышения противоопухолевого иммунитета", - говорит соавтор исследования де Карвальо, доцент кафедры медицинской биофизики Университета Торонто.
"Мы представляем себе будущее клиническое испытание, где мы забираем Т-клетки у пациента для лечения эпигенетической терапией в лаборатории. Это позволит расширить армию противораковых клеток, эффективно создав "армию суперсолдат". Эти клетки могут быть повторно введены в организм пациента, чтобы потенциально усилить иммунный ответ на опухоль".
В лаборатории де Карвальо впервые было замечено увеличение инфильтрации Т-клеток в опухоли мышей, подвергшихся эпигенетической терапии. Когда они удалили Т-клетки, терапия перестала работать, что говорит о том, что Т-клетки способствовали успеху лечения.
Заинтригованные этим открытием, исследователи решили применить эту эпигенетическую ДНК-модифицирующую терапию непосредственно к Т-клеткам в лаборатории. Они изолировали Т-клетки от здоровых человеческих доноров, а также от пациентов с меланомой, раком груди, яичников и толстой кишки. Их результаты показали, что эпигенетическая терапия усиливает уничтожающую активность Т-клеток при раке.
Эпигенетика работает путем добавления или удаления химических "меток" к ДНК. Подобно бумажным наклейкам на полях, эти метки помогают определить, какие гены могут быть включены или выключены. Вы просто можете изменить функцию клетки с помощью препаратов, которые меняют эти эпигенетические "метки".
Исследователи обнаружили, что доступные химиотерапевтические препараты удаляют специфические эпигенетические метки, которые удерживают гены в выключенном состоянии в подмножестве ключевых генов в Т-клетках. Удаление этих меток снова включало эти гены и действовало как "турбозарядка" Т-клеток для того, чтобы они стали более эффективными киллерами. Исследователи обнаружили два специфических гена, активированных эпигенетической терапией, которые отвечали за то, чтобы Т-клетки лучше уничтожали раковые клетки.
Высокоразмерный (high-dimensional) масс-цитометрический анализ единичных клеток - технология нового поколения, которая профилирует одиночные клетки и их реакцию на препараты, - выявил увеличение количества белков гранзима и перфорина, которые Т-клетки используют для выполнения своей разрушительной функции. Когда перфорины высвобождаются, подобно смертоносному оружию, они способны пробивать отверстия в мембране клетки, чтобы позволить гранзимам войти в зараженную или раковую клетку и завершить работу по ее уничтожению.
"Т-клетки стали своего рода "суперсолдатами", с высокоактивными молекулами - с более мощным и лучшим оружием - для уничтожения раковых клеток", - объясняет де Карвальо, ссылаясь на статью, в которой подробно описывается молекулярный механизм того, как происходит процесс.
Ключевым новшеством исследования является использование эпигенетической терапии для воздействия на поведение генов в Т-клетке. Большинство исследований в области эпигенетической терапии сосредоточено на ее влиянии на раковые клетки. Однако, в данной работе рассматривается реакция наших собственных иммунных клеток, давая представление о том, как мы можем повысить противоопухолевую активность наших иммунных систем.
Зарождающаяся область эпигенетической терапии стремится воздействовать на генетическую активность, не изменяя на последовательность ДНК, что делает захватывающим это терапевтическое направление исследований рака.
"Генетическая манипуляция иммунными клетками для лечения не тривиальна экспериментально. Она еще более сложна и дорога в клинической реализации, - говорит де Карвальо, - Наша работа закладывает основу для клинических исследований, сочетающих эпигенетику с другими стратегиями иммунотерапии".
