Назад
Аденокарцинома легких (АКЛ) является основной причиной смертности от рака, несмотря на достижения в терапии, направленной на соматически измененные гены и иммунные контрольные точки.
Основной проблемой в диагностике и лечении пациентов с АКЛ является обширная морфологическая и молекулярная гетерогенность внутри и среди опухолей. В рамках нескольких национальных и международных мероприятий по молекулярному профилированию было зарегистрировано разнообразие соматических изменений ДНК при АКЛ, включая мутации драйверных генов, изменения числа копий и слияние генов, а также молекулярные подтипы, определенные по экспрессии РНК.
Установленные подтипы АКЛ по экспрессии РНК (терминальный респираторный блок [TRU], проксимальный пролиферативный [PP] и проксимальный воспалительный [PI]) имеют различные клинические исходы, терапевтические ответы и лежащие в основе мутации. Несмотря на эти достижения, по-прежнему сложно предсказать клинические исходы для всех пациентов АКЛ на основе клинических или молекулярных характеристик. Кроме того, многие АКЛ не имеют молекулярных изменений, которые в настоящее время показаны для целевой терапии. Однако возможность определить, у кого из этих пациентов агрессивные опухоли и кто лучше реагирует на определенные методы лечения, может вскоре появиться благодаря коллективному анализу белков и геномов, согласно новому исследованию, опубликованному 15 ноября в журнале Cell Reports Medicine.
Исследователи стремились добиться прогресса в лечении этого смертельно опасного рака, изучая процесс, в ходе которого гены (ДНК) преобразуются в транскрипт мессенджера (РНК) в клетках, создавая белки - это процесс, известен как Центральная догма молекулярной биологии. В данном исследовании ученые проанализировали все аспекты этого процесса, применив полногеномное секвенирование, секвенирование РНК и протеомное профилирование к наиболее распространенному типу рака легких - аденокарциноме легких. В конечном итоге, с помощью биоинформационного анализа данных ДНК, РНК, белков и фосфопротеинов в клетках - или того, что они называют протеогеным профилированием, они смогли связать определенные молекулярные особенности опухолей с выживаемостью пациентов, что может помочь лучше предсказать исход пациента и обосновать клиническое ведение.
В результате этого анализа авторы также предполагают, что их выводы могут привести к улучшению диагностики, пояснил Мэтью Уилкерсон, один из соавторов исследования и директор отдела науки о данных в Центре прецизионного военного здравоохранения Университета США. "Наши результаты показывают, что выживаемость пациентов может быть хорошо предсказана по уровню белков в опухолях, что может позволить проводить молекулярную диагностику в небольших биопсиях и тканях, доступных в клинике, что в противном случае является сложной задачей".
Исследователи также выявили новые характеристики опухоли, связанные с иммунными клетками и регуляторными сетями благодаря протеогеномному анализу. По словам Уилкерсона, этот анализ может быть использован для определения того, какие опухоли лучше всего реагируют на определенные виды иммунотерапии, что улучшит результаты лечения пациентов.
Кроме того, в ходе анализа был обнаружен совершенно новый молекулярный подтип рака легких. В то время как предыдущие исследования характеризовали рак легких среди курильщиков и тех, кто никогда не курил, данное исследование обнаружило третью группу, в которой, как оказалось, преобладают структурные изменения - дезорганизованный геном - и бывшие курильщики. В конечном счете, это позволяет предположить, что не только то, курили ли вы, но и то, когда вы курили, влияет на тип развивающейся у вас опухоли.
Исследование было частью проекта Applied Proteogenomics Organizational Learning and Outcomes (APOLLO) - сотрудничества, которое началось в 2016 году в ответ на инициативу Белого дома Cancer Moonshot и направлено на внедрение протеогеномики в лечение пациентов. В рамках APOLLO продолжаются дополнительные исследования с использованием протеогеномики в надежде улучшить лечение многих других форм рака.
"Эта работа имеет большое значение, потому что это новые результаты, которые были выявлены с помощью нескольких молекулярных платформ, изучающих экспрессию ДНК, РНК и белков в образцах аденокарциномы легких, что привело к новому пониманию как биологии аденокарциномы легких, так и потенциальных терапевтических мишеней для этого заболевания", - сказал соавтор исследования Крейг Шрайвер.
"Именно сочетание этих исключительных клинических данных с беспрецедентным массивом мультиомного анализа привело к одному из главных выводов исследования", - добавил он. "Это открытие нового подтипа аденокарциномы легких, ассоциированного с бывшими курильщиками, которые часто исключаются из текущих критериев скрининга рака легких, но при этом с наименее поддающимися лечению мутациями аденокарциномы легких и очень низкой выживаемостью, что может обеспечить широкое трансляционное применение в потенциальных мишенях путей профилактики, маркерах скрининга и прецизионного лечения в самом ближайшем будущем".
Anthony R. Soltis et al. Протеогеномный анализ аденокарциномы легкого выявляет гетерогенность опухоли, детерминанты выживания и терапевтически значимые пути (аннотация).
Мы представляем глубокое протеогеномное профилирование 87 опухолей аденокарциномы легкого (LUAD) из США, объединяющее секвенирование всего генома, секвенирование транскриптома, протеомику и фосфопротеомику с помощью масс-спектрометрии и обращенно-фазовых белковых массивов.
На основе анализа соматических геномных сигнатур мы выделили три подтипа, включая подтип с высоким уровнем перехода, включающий никогда не куривших, подтип с высоким уровнем трансверсии, включающий нынешних курильщиков, и структурно измененный подтип, включающий бывших курильщиков, изменения TP53 и структурные изменения в масштабе генома. Мы показали, что внутриопухолевые корреляции экспрессии РНК и белков связаны с чистотой опухоли и профилем иммунных клеток. Мы обнаружили и независимо подтвердили экспрессионные сигнатуры РНК и белков, которые предсказывают выживаемость пациентов. Кроме того, среди совместно измеряемых генов мы обнаружили, что экспрессия белков чаще связана с выживаемостью пациентов, чем РНК. Наконец, интегративный анализ характеризует три подтипа экспрессии с расходящимися мутациями, протеомными регуляторными сетями и терапевтической уязвимостью.
Эта протеогеномная характеристика закладывает основу для молекулярно обоснованной медицины при LUAD.
