Назад
Человеку нужна только одна активная Х-хромосома, а это значит, что люди с двумя хромосомами должны отключить одну из них, чтобы избежать удвоения белковых продуктов.
Ген, отвечающий за инактивацию одной Х, называемый XIST, кодирует длинную некодирующую РНК, которая покрывает и эпигенетически глушит дополнительную Х-хромосому на ранних стадиях развития людей с двумя Х-хромосомами. Ранее XIST связывали с раком у женщин, а также с раком яичек. Но теперь, в исследовании, опубликованном 9 ноября в журнале Cell Systems, ученые обнаружили активность XIST в раковых опухолях в различных соматических тканях мужчин.
Нерегулярная активность XIST связывалась с раком яичек, которые возникают из мужских половых клеток. Но в новом исследовании ученые обнаружили высокий уровень РНК XIST в мужских соматических клетках, взятых из раковых тканей. Хотя исследование не показывает причинно-следственной связи между экспрессией XIST и раком у мужчин, оно обнаружило, что XIST выключает экспрессию генов Х-хромосомы в соматических клетках взрослых мужчин, которые, как считается, нуждаются в белках, закодированных на Х-хромосоме. Это заглушение, вероятно, имеет пагубные последствия, считают исследователи.
"Мы знали о наличии XIST при раке яичек и, вероятно, подозревали, что XIST есть и в некоторых других видах [рака], но провести такое подробное исследование всех видов рака - это действительно интересно", - говорит Кэролин Браун, генетик из Университета Британской Колумбии, которая не принимала участия в исследовании. "Это показывает, что мы многое упускаем".
Соавтор исследования Сринивас Вишванатан, медицинский онколог из Онкологического института Дана Фарбер в Бостоне, объясняет, что открытие произошло "немного случайно". Он и его сотрудники анализировали информацию о транскриптоме клеток в базе данных The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) на наличие РНК XIST. Они ожидали увидеть XIST в опухолях, но только в женских клетках и раке яичек.
Исследователи "случайно заметили, что образцы, аннотированные как мужские, также экспрессировали [XIST]", - рассказывает Вишванатан. При дальнейшем изучении они обнаружили, что 4 % всех раковых опухолей у мужчин экспрессировали XIST, и 74 % из них были раком яичек. Но остальные 26 % были из других тканей, включая легкие, почки, сердце и печень. "Принято считать, что XIST - это исключительно женский транскрипт, - говорит Вишванатан. "[У мужчин] не должно быть инактивации X. Это [было] довольно удивительно".
Чтобы убедиться, что экспрессия XIST не происходит из здоровых клеток, команда использовала данные RNAseq для измерения количества РНК XIST, обычно присутствующей в здоровых тканях людей обоих полов. Когда они сравнили полученные данные, то увидели, что в среднем раковые клетки экспрессируют более высокий уровень XIST, чем здоровые мужские ткани - количество, сравнимое с женскими тканями. Клетки обозначались как XIST+, если они экспрессировали XIST на том же уровне, что и женские ткани. В нескольких случаях исследователи получили образцы как здоровых, так и раковых тканей одного и того же человека. В этих случаях экспрессия XIST была обнаружена только в раковых клетках.
Используя данные геномного секвенирования TCGA, исследователи обнаружили, что экспрессия XIST была связана во многих образцах с анеуплоидией Х-хромосомы - явлением, когда клетки содержат несколько копий хромосомы. ДНК в раковых клетках, как известно, нестабильна, и эти клетки имеют высокий уровень анеуплоидии из-за неполного деления клеток. Однако только примерно половина раковых клеток с XIST+ имела множественные Х-хромосомы. Исследователи все еще ищут механизм, объясняющий связь XIST с раком.
РНК XIST также выполняла свою обычную роль глушения экспрессии генов Х-хромосомы, когда появлялась в раковых клетках, согласно анализу данных RNAseq и ATACseq (Assay for Transposase-Accessible Chromatin sequencing, метод оценки доступности ДНК для транскрипционных белков). Исследователи обнаружили, что в раковых клетках, содержащих XIST, экспрессируется меньше генов из Х-хромосомы, что указывает на то, что XIST, вероятно, глушит сцепленные с Х гены. В другом эксперименте они использовали линию раковых клеток, экспрессирующую XIST, и нокаутировали транскрипт, обнаружив, что они могут отменить эффект глушения и восстановить экспрессию генов. Это указывает на то, что XIST действительно отвечает за эффект сайленсинга.
Браун считает, что исследование "предоставляет [доказательства] очень интересной концепции: XIST, приобретенный соматически, все еще может функционировать, чтобы заставить хромосому замолчать". Она говорит, что в связи с этим возникает вопрос: "Какие гены чувствительны в соматических клетках к присутствию XIST?".
Соавтор исследования, специалист по вычислительной биологии Гарвардской медицинской школы Ченг-Жонг Чжан отмечает, что, хотя полученные результаты не имеют прямого клинического применения, исследование подчеркивает необходимость для исследователей принимать во внимание пол при поиске новых терапевтических мишеней. Он добавляет, что исследователи часто игнорируют пол при анализе экспрессии генов раковых клеток, и, вероятно, именно поэтому исследователи ранее не заметили связь с XIST.
"Пол сам по себе является биомаркером. Я думаю, что это недооценивается", - утверждает Вишванатан.
"Это один из примеров того, как базовые биологические различия между мужчинами и женщинами приводят к специфическим для рака различиям".
Ananthan Sadagopan et al. Соматическая активация XIST и особенности инактивации Х-хромосомы в мужских раковых опухолях человека (аннотация).
Экспрессия некодирующей РНК XIST необходима для запуска инактивации Х-хромосомы (XCI) во время раннего развития у самок млекопитающих. Поскольку основной функцией XCI является компенсация дозы генов хромосомы X между полами, XCI и экспрессия XIST обычно отсутствуют в нормальных мужских тканях, за исключением половых клеток и особей с лишними Х-хромосомами.
Проведя систематический анализ общедоступных данных секвенирования как раковых, так и нормальных тканей, мы сообщаем, что XIST соматически активирован в подгруппе мужских раковых опухолей человека различных линий. Некоторые из этих раков демонстрируют признаки XCI, включая глушение экспрессии генов, снижение доступности хроматина и повышенное метилирование ДНК на хромосоме X, что позволяет предположить, что ограниченная в развитии, специфическая для женщин программа XCI может быть соматически доступна в мужских раковых опухолях.
