Назад
Исследователи обнаружили, что инфильтрирующие глиомы, распространенные опухоли головного и спинного мозга, формируются под влиянием их генетической эволюции и микроокружения, что может привести к более целенаправленному лечению.
"Мы выявили эпигенетические изменения при рецидивах, которые не только являются прогностическими в некоторых случаях, но и могут привести к различным вариантам лечения для различных подтипов опухолей, что может улучшить долгосрочное выживание", - сказал соавтор исследования Д. Райан Ормонд, член Онкологического центра Университета Колорадо. Исследование опубликовано в журнале Cell.
Авторы изучили, как глиомы взаимодействуют с мозгом, изменяются со временем, развивают устойчивость к лечению и становятся более инвазивными. Они выделили три различных фенотипа или наблюдаемых признака при рецидиве глиомы - нейрональный, мезенхимальный и пролиферативный. Каждый из них сочетается с клеточными, генетическими и гистологическими особенностями, которые проявляются при рецидивах. Некоторые из них ассоциируются с менее благоприятными исходами.
В исследовании ученые использовали образцы участников из когорты Glioma Longitudinal Analysis Consortium или GLASS - консорциума, созданного для выявления факторов устойчивости к лечению при глиоме. Они проанализировали данные секвенирования РНК и/или ДНК из пар опухолей 304 взрослых пациентов с глиомами с изоцитратдегидрогеназой (IDH) дикого типа и IDH-мутантными глиомами.
В зависимости от статуса мутации IDH опухоли рецидивировали особым образом. Изменения, которые они претерпевали во время рецидива, зависели от того, как они взаимодействовали с микроокружением, в котором обитали. Авторы обнаружили, что многие опухоли IDH-дикого типа были более инвазивными при рецидивах. В их неопластических клетках наблюдалось усиление нейронных сигнальных программ, что говорит о возможной роли нейронных взаимодействий в прогрессировании опухоли. Они также обнаружили, что гипермутация, часто вызываемая лечением такими препаратами, как темозоломид, наряду с делецией гена CDKN2A, который производит супрессирующие опухоль белки, была связана с пролиферацией опухолевых клеток при рецидиве в обоих подтипах глиомы. Как в опухолях IDH-дикого типа, так и в IDH-мутантных опухолях гипермутации были связаны с увеличением числа стволоподобных неопластических клеток. Рост этих клеток снижал общую выживаемость пациентов.
"В совокупности эти результаты показывают, что генетическая эволюция при рецидиве может изменить неопластические клетки глиомы в сторону более пролиферативного фенотипа, что ассоциируется с плохим прогнозом", - говорится в исследовании.
Ормонд отметил, что устойчивость к терапии остается серьезным препятствием для пациентов с глиомой, и для улучшения качества жизни и выживаемости ее необходимо преодолеть. Эти результаты, по его словам, позволят врачам более эффективно воздействовать на рак с помощью новых методов терапии и лечения.
Frederick S. Varn et al. Прогрессирование глиомы определяется генетической эволюцией и взаимодействием с микроокружением (аннотация).
Факторы, определяющие резистентность к терапии при диффузной глиоме, остаются малоизученными. Для выявления клеточных и генетических изменений, связанных с терапией, мы проанализировали данные секвенирования РНК и/или ДНК из разделенных во времени пар опухолей 304 взрослых пациентов с глиомой с изоцитратдегидрогеназой (IDH) дикого типа и IDH-мутантной глиомой.
Опухоли рецидивировали по-разному, что зависело от статуса мутации IDH и объяснялось изменениями в составе гистологических признаков, соматическими изменениями и взаимодействием с микроокружением. Гипермутация и приобретенные делеции CDKN2A были связаны с увеличением количества пролиферирующих неопластических клеток при рецидиве в обоих подтипах глиомы, что отражает активный рост опухоли. Опухоли IDH дикого типа были более инвазивными при рецидиве, а их неопластические клетки демонстрировали повышенную экспрессию нейронных сигнальных программ, что отражает возможную роль нейронных взаимодействий в развитии прогрессии глиомы. Мезенхимальный переход был связан с состоянием миелоидных клеток, определяемым специфическими лиганд-рецепторными взаимодействиями с неопластическими клетками.
В совокупности эти фенотипы, связанные с рецидивами, представляют собой потенциальные мишени для уменьшения прогрессирования заболевания.
