Назад
Исследователи Йельского университета обнаружили генетическую причину редкого детского расстройства, которое имитирует воспалительное заболевание кишечника, что может помочь исследователям раскрыть корни множества других воспалительных и аутоиммунных заболеваний.
В рамках исследования группа ученых из Йельского университета изучила загадочный случай с мальчиком, который лечился в больнице Нью-Хейвен по поводу болей в животе, периодических приступов лихорадки и диареи в течение нескольких дней, а также язв во рту. С помощью секвенирования генома ребенка и его здоровых родителей они установили, что у мальчика был генетический дефект, который блокировал ELF4, транскрипционный фактор на Х-хромосоме, регулирующий экспрессию большого количества других генов.
Затем, обратившись к коллегам в области редких заболеваний, исследовательская группа выявила еще двух детей мужского пола с аналогичными симптомами, у которых также были варианты гена ELF4. Теперь это заболевание называется "Дефицит ELF4, сцепленный с Х", или сокращенно DEX. И в настоящее время выявляется все большее число случаев этого заболевания. "Очень интересно начать с больных пациентов и обнаружить неожиданный новый ген, играющий фундаментальную роль в регуляции воспаления", - говорит в интервью Science Daily Кэрри Лукас, старший автор работы, опубликованной в журнале Nature Immunology.
Воспалительные заболевания, вызванные мутацией одного гена, поражают примерно 1 из каждых 5 000 детей. По словам исследователей, симптомы, которые испытывали дети в ходе исследования, были похожи на симптомы, связанные с другими воспалительными заболеваниями кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, которые, как считается, вызваны чрезмерно активной реакцией иммунной системы, повреждающей ткани хозяина.
После идентификации варианта ELF4 лаборатория Лукас изучила его действие на культивируемых клетках пациентов, а также на мышах с помощью CRISPR редактирования генов для введения мутаций ELF4, полученных от пациентов. Они подтвердили, что этот вариант нарушает функцию ELF4 и приводит к повышенной воспалительной реакции различных типов иммунных клеток. По словам Лукас, широкое распространение эффектов этого варианта позволяет предположить, что ELF4 и его гены-мишени, вероятно, играют роль в регуляции воспаления при различных заболеваниях.
"Это дает нам возможность выявить и изучить влияние не только ELF4, но и генов, которые он регулирует в различных типах иммунных клеток и фенотипах воспалительных заболеваний",
- сказала она. "Это поможет нам создать новую молекулярную дорожную карту для понимания и лечения заболеваний человека".
Paul M. Tyler et al. Аутовоспалительное заболевание человека выявляет ELF4 как транскрипционный регулятор воспаления (аннотация).
Факторы транскрипции, специализированные для ограничения разрушительного потенциала воспалительных иммунных клеток, остаются недостаточно определенными. Мы обнаружили варианты потери функции в сцепленном с Х гене фактора транскрипции ELF4 у нескольких неродственных пациентов мужского пола с ранним началом аутовоспаления слизистой оболочки и воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), включая лихорадку и язвы, которые реагировали на блокаду интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухоли или IL-12p40. Используя клетки пациентов и мышиные модели, мы обнаружили ELF4-мутантные макрофаги с гиперинтенсивным воспалительным ответом на ряд врожденных стимулов.
В макрофагах мыши Elf4 поддерживает экспрессию противовоспалительных генов, таких как Il1rn, и ограничивает ап-регуляцию усилителей воспаления, включая S100A8, Lcn2, Trem1 и хемоаттрактанты нейтрофилов. Блокада Trem1 обратила вспять воспаление и патологию кишечника после липополисахаридного теста in vivo у мышей, несущих варианты Elf4, полученные от пациентов.
Таким образом, ELF4 сдерживает воспаление и защищает от заболеваний слизистой оболочки, и это открытие имеет широкое трансляционное значение для воспалительных заболеваний человека, таких как ВЗК.
