Назад
Экзосомы - это крошечные, заполненные жидкостью пузырьки, которые естественным образом высвобождаются из клеток в кровь и другие жидкости организма.
Эти наночастицы способствуют коммуникации между клетками, перенося генетическую информацию и белки, и уже давно считаются перспективным инструментом для доставки целевых лекарственных препаратов в определенные органы. Недавно исследователи рака впервые разработали многофункциональные, модифицированные экзосомы для терапии рака и испытали их на мышах.
На своей поверхности экзосомы несут четыре различных типа белков, участвующих в стимулировании противоопухолевого иммунного ответа у людей. Сконструированные экзосомы, названные GEMINI-Exos, описаны в статье, опубликованной 7 сентября в журнале Molecular Therapy, и открывают возможность перепрограммирования нативных наноносителей, которые безопаснее и реже вызывают долгосрочные побочные эффекты, чем синтетические наночастицы, множеством различных способов для персонализированной иммунотерапии.
Соня Мело, биохимик из Института исследований и инноваций в области здравоохранения в Португалии, говорит, что новизна этого исследования заключается в объединении различных молекул на поверхности экзосом, каждая из которых действует на различные механизмы противоопухолевого иммунного ответа. Это дает возможность одновременно "бороться на нескольких фронтах, чтобы победить врага" - рак.
Чтобы разработать терапевтические экзосомы, Йонг Чжан, биохимик из Университета Южной Калифорнии, и его коллеги начали с идентификации экзосом из культур человеческих клеток путем поиска маркера, естественно присутствующего на их поверхности, известного как CD9. Они выделили экзосомы, затем соединили маркер на каждой экзосоме с четырьмя молекулами - PD-1, OX40L, CD3 и EGFR, которые регулируют иммунный ответ и развитие рака.
Чтобы проверить, помогают ли эти модифицированные экзосомы иммунной системе, Чжан и его коллеги создали гуманизированных мышей, введя человеческие иммунные клетки животным с иммунодефицитом. Этим животным также вводили подкожно клетки рака молочной железы человека, которые затем переросли в опухоли. Затем мышам каждые два дня (всего шесть раз) вводили сконструированные экзосомы, в то время как контрольная группа получала нативные экзосомы.
Когда исследователи проследили за ростом опухоли у мышей, получавших GEMINI-Exos в течение 50 дней после инокуляции, они обнаружили, что у мышей, получавших GEMINI-Exos, опухоли были меньше, чем у контрольной группы, а противоопухолевый иммунный ответ был сильнее, чем у мышей, получавших нативные экзосомы. "Это продемонстрировало нам, что сконструированные экзосомы могут привести к [устойчивому] иммунному ответу не только при раке молочной железы, но и при многих других видах рака, которые можно лечить с помощью иммунотерапии", - комментирует Чжан.
Хотя Мело считает, что эта работа потенциально может привести к прорыву в иммунотерапии рака, необходимо учитывать проблемы безопасности, связанные с инженерией экзосом. По ее словам, эти частицы содержат РНК, и ученые не могут контролировать, как инженерия изменит генетическую информацию внутри экзосом. "Я не знаю, стала бы я вводить себе эти инженерные экзосомы, если бы у меня был рак, потому что я знаю, насколько слабо контролируется эта система", - говорит Мело. "Это главный недостаток не только этой работы, но и самой области".
Чжан согласен с тем, что это препятствие, и подчеркивает необходимость дальнейших исследований для оценки терапевтических преимуществ, а также любых рисков, связанных с присоединением других белков к маркеру CD9. Пока что его группа откладывает эти вопросы, вместо этого проверяя эффективность модифицированных экзосом при других видах рака.
Qinqin Cheng et al. Выработка противоракового иммунитета с помощью генно-инженерных многофункциональных экзосом (аннотация).
Экзосомы - это клеточные нановезикулы, участвующие в регуляции межклеточных коммуникаций. В отличие от обычных наномедицинских препаратов, экзосомы характеризуются уникальными преимуществами для разработки терапевтических средств. Несмотря на значительные успехи в доставке лекарственных препаратов, потенциал экзосом для иммунотерапии остается нераскрытым.
В данной работе мы создали генетически модифицированные экзосомы, оснащенные отображенными на поверхности группами антител-мишеней и иммуномодулирующими белками. Благодаря генетическому слиянию с белками экзосомальной мембраны, экзосомы, полученные из клеток Expi293F, были снабжены моноклональными антителами, специфичными для CD3 Т-клеток человека и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), а также модуляторами иммунных контрольных точек, программируемой смерти 1 (PD-1) и лиганда OX40 (OX40L). Полученные генно-инженерные многофункциональные иммуномодулирующие экзосомы (GEMINI-Exos) могут не только перенаправлять и активировать Т-клетки на уничтожение EGFR-положительных клеток тройного негативного рака молочной железы (TNBC), но и вызывать устойчивый противораковый иммунитет, обеспечивая мощное ингибирование сформировавшихся опухолей TNBC у мышей. GEMINI-экзосомы представляют собой агенты-кандидаты для иммунотерапии и могут предложить общую стратегию создания иммунотерапевтических препаратов на основе экзосом с желаемыми функциями и свойствами.
