Назад
Исследователи Университета Кумамото (Япония) показали, что лизин-специфическая деметилаза 1 (LSD1), фермент, участвующий в экспрессии генов, осуществляет индивидуальный метаболизм в зависимости от типа клеток острого миелоидного лейкоза.
Известно, что раковые клетки обладают уникальной способностью метаболизировать вещества иначе, чем нормальные клетки, и эта способность считается перспективной терапевтической мишенью. Результаты нового исследования могут способствовать безопасному и эффективному использованию ингибиторов LSD1 в качестве потенциальных противораковых агентов и разработке высокоспецифичных методов лечения различных типов лейкемии.
Острый миелогенный лейкоз (ОМЛ) возникает, когда стволовые кроветворные клетки становятся опухолевыми, а не дифференцируются в белые или красные кровяные клетки. Различные типы ОМЛ развиваются в зависимости от того, на какой стадии дифференцировки они становятся раковыми. Те, которые развиваются при дифференцировке в эритроциты, классифицируются как эритробластный лейкоз (ЭЛ). Хотя для некоторых форм ОМЛ были разработаны специфические для конкретной патологии целевые молекулярные терапии, которые улучшили результаты лечения, многие формы заболевания, включая ЭЛ, имеют высокий уровень летальности из-за отсутствия индивидуализированных терапий. Таким образом, желательна терапия, основанная на типе заболевания и молекулярной патологии.
Недавние исследования показали, что присущая раковым клеткам метаболическая способность вносит значительный вклад в формирование опухоли, метастазирование и устойчивость к лечению. Поэтому были разработаны терапевтические стратегии, направленные на транспорт питательных веществ и метаболические пути, активные в раковых клетках, но также было отмечено, что метаболические характеристики варьируют в зависимости от типа и прогрессии рака. Метаболические характеристики ОМЛ до конца не изучены, и, в частности, не выяснены различия, зависящие от типа заболевания, и их механизмы.
Ранее исследователи из Университета Кумамото показали, что LSD1, деметилаза, удаляющая метильные группы с метилированных гистонов, участвует в регуляции энергетического метаболизма в различных типах клеток. Поэтому они решили проверить возможность участия LSD1 в регуляции метаболизма клеток ОМЛ. Хотя было показано, что ингибиторы LSD1 могут быть эффективны в лечении ОМЛ, мало что известно о различиях в эффективности в зависимости от типа заболевания. Таким образом, в данном исследовании ученые решили сосредоточиться на метаболических различиях в зависимости от типа заболевания ОМЛ и роли LSD1.
Сначала они проанализировали базу данных экспрессии генов больных ОМЛ и культивируемых клеточных линий, полученных при ОМЛ, и обнаружили, что как LSD1, так и гликолитические гены высоко экспрессируются при ЭЛ. Затем, когда они проверили ингибирование функции LSD1 с помощью клеточных линий ЭЛ, они обнаружили, что LSD1 способствовал поглощению глюкозы в клетки и гликолитической системе. Интегрированный омический анализ показал, что синтез гема, характерный метаболический путь нормальных эритроцитов, также активируется LSD1. Было установлено, что LSD1 активирует экспрессию генов гликолитической системы и синтеза гема, предотвращая деградацию белка GATA1, эритроидного транскрипционного фактора.
Более того, при функциональном ингибировании LSD1 экспрессия C/EBPα, транскрипционного фактора гранулоцитарно-моноцитарной линии лейкоцитов, резко повышалась, подавляя регуляцию метаболизма GATA1. Эти результаты показывают, что LSD1 регулирует баланс транскрипционных факторов, участвующих в формировании линии гемопоэтических клеток, тем самым формируя метаболический фенотип, характерный для ЭЛ. Кроме того, анализ клинических данных, охватывающих различные формы ОМЛ, показал, что экспрессия LSD1, GATA1 и генов гликолитического и гемового синтеза демонстрирует значительную положительную корреляцию. Это позволяет предположить, что регуляция клеточной линии LSD1 может порождать разнообразие метаболических типов ОМЛ.
"Исходя из нашего исследования, сочетание ингибиторов LSD1, метаболических целевых препаратов и традиционной терапии может быть высокоэффективным в лечении пациентов с ЭЛ, которые экспрессируют высокий уровень LSD1",
- отметил Синдзиро Хино, возглавлявший исследование. "Это также может быть важной подсказкой для отбора пациентов, которым ингибиторы LSD1 могут помочь в клинических испытаниях".
Результаты исследования опубликованы в Blood Advances.
Kensaku Kohrogi et al. LSD1 определяет метаболизм эритролейкемии, контролируя линейно-специфичные транскрипционные факторы GATA1 и C/EBPα (аннотация).
Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) - это гетерогенная злокачественная опухоль, характеризующаяся различными подтипами линий и различными генетическими/эпигенетическими изменениями. Как и в других новообразованиях, клетки ОМЛ имеют хорошо известный аэробный гликолиз, однако существуют и метаболические вариации в зависимости от клеточных линий. Сообщалось, что лизин-специфическая деметилаза-1 (LSD1) играет решающую роль в лейкемогенезе человека и в настоящее время является одной из новых терапевтических мишеней. Однако метаболическая роль LSD1 и факторов, зависящих от линии, в клетках ОМЛ еще не выяснена.
В данном исследовании мы показали, что LSD1 направляет метаболическую программу, специфическую для кроветворной линии, в подтипах ОМЛ. В клетках эритроидного лейкоза (ЭЛ), особенно в клеточных линиях ОМЛ и клинических образцах, наблюдается активированный гликолиз и высокая экспрессия LSD1. Транскриптомный анализ, хроматиновое иммунопреципитационное секвенирование и метаболомный анализ показали, что LSD1 необходим не только для гликолиза, но и для синтеза гема, наиболее характерного метаболического пути эритроидного происхождения. Примечательно, что LSD1 стабилизировал эритроидный транскрипционный фактор GATA1, который непосредственно усиливал экспрессию генов гликолиза и синтеза гема. Напротив, LSD1 эпигенетически понизил грануло-моноцитарный транскрипционный фактор C/EBPα.
Таким образом, использование нокдауна LSD1 или химического ингибитора доминировало над C/EBPα вместо GATA1 в клетках ЭЛ, что приводило к метаболическим сдвигам и остановке роста. Кроме того, GATA1 подавлял ген, кодирующий C/EBPα, который затем действовал как репрессор генов-мишеней GATA1. В целом, мы пришли к выводу, что LSD1 формирует метаболические фенотипы в клетках ЭЛ путем балансировки этих специфических для линии транскрипционных факторов и что ингибиторы LSD1 фармакологически вызывают линейно-зависимое метаболическое ремоделирование.
