Назад
Шесть предикторов могут помочь определить количество лития, необходимое для лечения пациентов с биполярным расстройством, согласно результатам большого исследования, проведенного под руководством ученых Каролинского института в Швеции.
Исследование, опубликованное в журнале The Lancet Psychiatry, также указывает на генетические маркеры, которые, по-видимому, влияют на то, как быстро организм выводит литий из организма.
"Наша модель уже сейчас может быть использована для прогнозирования того, сколько лития потребуется пациенту с биполярным расстройством. Это может сократить драгоценное время, затрачиваемое на поиск правильной дозы для каждого пациента, что потенциально может иметь спасительный эффект", - говорит Мартин Шаллинг, профессор кафедры молекулярной медицины и хирургии Каролинского института и старший автор исследования.
Литий является одним из наиболее важных препаратов для лечения пациентов с биполярным расстройством - состоянием, которое связано с повышенным риском самоубийств. Это химическое вещество работает как стабилизатор настроения и уменьшает эпизоды депрессии и мании. Количество необходимого препарата сильно варьирует у разных людей, и поиск правильной дозы для каждого пациента имеет ключевое значение, поскольку слишком большая доза может быть токсичной, а слишком малая - неэффективной. Чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов, врачи обычно начинают лечение с низких доз, которые со временем увеличиваются, что означает, что могут пройти месяцы, прежде чем лечение даст эффект.
Чтобы решить эту проблему, исследователи давно пытались найти модель, которая могла бы предсказать реакцию на дозу у отдельных пациентов. Предыдущие исследования выявили такие маркеры, как возраст, пол и функция почек, как возможные предикторы того, как быстро организм выводит литий из организма (клиренс лития), что может быть использовано для определения дозы, необходимой на ежедневной основе. Однако большинство исследований были ограничены небольшим размером выборки.
В настоящем исследовании ученые изучили электронные медицинские карты и регистрационные данные в общей сложности 2 357 пациентов с биполярным расстройством, что, возможно, представляет собой самый большой объем выборки для подобного исследования на сегодняшний день. В исследование были включены как мужчины, так и женщины в возрасте от 17 до 89 лет, в основном европейского происхождения.
Исследование выявило ассоциации между скоростью клиренса лития и возрастом, полом, функцией почек (измеряемой как eGFR), концентрацией лития в сыворотке крови и приемом диуретиков и веществ, воздействующих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (RAAS), которые могут использоваться для лечения гипертонии и других заболеваний.
"Наши результаты показывают, что пожилым пациентам, женщинам, пациентам со сниженной функцией почек и тем, кто принимает определенные лекарства, требуются более низкие дозы лития. Интересно, что мы также обнаружили, что количество принимаемого лития и концентрация лития в крови не являются полностью пропорциональными, что несколько противоречит существующим представлениям. Наша модель, основанная на этих предикторах, объяснила около 50-60 % дисперсии клиренса лития, что лучше, чем предыдущие модели, и может быть использовано для принятия решений о лечении", - говорит Шаллинг.
Исследование также выявило ассоциации между более низким клиренсом лития и одним генетическим локусом на хромосоме 11, а также показало, что генетические варианты, влияющие на индекс массы тела и функцию почек, связаны с клиренсом лития. Несмотря на то, что добавление генетических маркеров лишь незначительно улучшило предсказательную способность модели, исследователи говорят, что это открывает возможность персонализированной медицины в отношении лечения препаратами лития в будущем.
"Далее мы проверим нашу модель в клинических испытаниях, чтобы узнать, сможет ли она сократить время, необходимое для подбора правильного количества лития для каждого пациента", - объясняет Шаллинг. "Если результат будет положительным, мы разработаем цифровое приложение, которое в будущем смогут использовать психиатры для оценки дозировки лития для пациентов с биполярным расстройством".
Vincent Millischer et al. Улучшение прогнозирования дозы лития с помощью популяционной фармакокинетики и фармакогеномики: когортное геномное широкоассоциативное исследование в Швеции (аннотация).
Литий является наиболее эффективным средством лечения биполярного расстройства, что приводит к сильному эффекту профилактики самоубийств. Однако терапевтический диапазон лития узок, а начало лечения требует индивидуального подбора дозы для устранения межиндивидуальной вариабельности. Мы стремились улучшить прогнозирование дозы лития, используя клинические и геномные данные.
Методы
Мы провели популяционное фармакокинетическое исследование с последующим исследованием геномных ассоциаций (GWAS), включающее две клинические шведские когорты. Участники когорты 1 были из специализированных амбулаторных клиник больницы Huddinge в Стокгольме, Швеция, а участники когорты 2 были выявлены с помощью Шведского национального реестра качества для биполярного расстройства (BipoläR).
В исследование были включены пациенты, получавшие дозу лития, соответствующую как минимум одной таблетке сульфата лития (6 ммоль) в день, и имевшие клинически значимые концентрации лития в плазме крови. Данные о возрасте, поле, массе тела, росте, концентрации креатинина, расчетной скорости гломерулярной фильтрации (eGFR), препарате лития, количестве таблеток лития в день, концентрации лития в сыворотке крови и лекарственных препаратах, влияющих на функцию почек (антигипертензивные препараты C09, натрийуретические диуретики C03 [кроме C03D] и нестероидные противовоспалительные препараты), были получены ретроспективно в течение нескольких временных точек, когда это было возможно, из электронных медицинских карт, BipoläR и шведского реестра рецептов.
Медиана времени между временными точками составила 1-07 лет для когорты 1 и 1-09 лет для когорты 2. Первичным результатом, представляющим интерес, был натуральный логарифм общего клиренса лития в организме (CLLi), связанный с клиническими переменными. Остаточные эффекты после учета возраста и пола, представляющие эффекты на индивидуальном уровне (CLLi,возраст/пол), использовались в качестве зависимой переменной в GWAS.
Результаты
2357 пациентов, получавших литий (1423 женщины [60-4%] и 934 мужчины [39-6%]; средний возраст 53-6 лет [диапазон 17-89], в основном европейского происхождения), были включены в исследование и получено 5627 точек данных. Возраст (объясненная дисперсия [R2]: R2cohort1=0-41 и R2cohort2=0-31; оба p<0-0001), пол (R2cohort1=0-0063 [p=0-045] и R2cohort2=0-026 [p<0-0001]), eGFR (R2cohort1=0-38 и R2cohort2=0-20; оба p<0-0001), прием диуретиков (R2cohort1=0-0058 [p=0-014] и R2cohort2=0-0026 [p<0-0001]) и препаратов, действующих на ренин-альдостерон-ангиотензиновую систему (R2cohort1=0-028 и R2cohort2=0-015; оба p<0-0001) были клиническими предикторами CLLi.
Примечательно, что наблюдалась ассоциация между CLLi и уровнем лития в сыворотке крови, причем более низкий CLLi ассоциировался с более высоким уровнем лития в сыворотке крови (R2cohort1=0-13 и R2cohort2=0-15; оба p<0-0001). В GWAS по CLLi, возраст/пол, один локус был связан с изменением CLLi (rs583503; β=-0-053 [95% ДИ -0-071 до -0-034]; p<0-00000005). Мы также обнаружили обогащение ассоциаций с генами, экспрессированными в медулле (p=0-0014, скорректированный FDR=0-04) и коре почек (p=0-0015, скорректированный FDR=0-04), а также ассоциации с полигенными показателями риска для eGFR (пороговое значение p: 0-05, p=0-01), индекса массы тела (пороговое значение p: 0-05, p=0-00025) и азота мочевины крови (пороговое значение p: 0-001, p=0-00043).
Модель, основанная на шести клинических предикторах, объяснила 61-4% дисперсии CLLi в когорте 1 и 49-8% в когорте 2. Добавление генетических маркеров не привело к значительному улучшению моделей: в подвыборке генотипированных лиц дисперсия объяснения увеличилась только с 59-32% до 59-36% в когорте 1 и с 49-21% до 50-03% в когорте 2 при включении rs583503 и четырех первых главных компонент.
Интерпретация
Предикторы нашей модели могут быть использованы в клинической практике для более точного определения дозировки лития, сокращения времени достижения терапевтических концентраций и, таким образом, улучшения качества лечения. Выявление первого геномного локуса и PRS, ассоциированных с CLLi, открывает возможность индивидуализированной медицины в лечении литием.
