Назад
Используя новый подход системной биологии, ученые из Медицинской школы Калифорнийского университета еще более детально разобрали клеточных игроков и роли, вовлеченные в ревматоидный артрит (РА), сложное заболевание, которое не поддается разработке единых методов лечения.
Результаты исследования, опубликованные в номере журнала Nature Communications от 20 октября 2022 года, показывают, что одни и те же молекулы, участвующие в развитии РА, могут выполнять противоположные функции в клетках, полученных от разных пациентов, и помогают объяснить, почему современные целевые методы лечения вызывают различные реакции у пациентов с одинаковым диагнозом и схожими симптомами.
Артрит охватывает более 100 состояний, которые поражают суставы, ткани вокруг сустава и другие соединительные ткани. По оценкам, только в США это заболевание диагностировано более чем у 58 миллионов взрослых (у каждого пятого). Остеоартрит - наиболее распространенная форма, при которой происходит дегенерация суставов, часто в кистях рук, бедрах и коленях. РА встречается реже и от него страдают в основном женщины. Это системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся длительным или хроническим, болезненным воспалением тканей в пораженных суставах. Оно также может вызывать проблемы в других органах, таких как легкие, сердце и глаза.
Причины и факторы риска РА многочисленны и недостаточно хорошо изучены. Они варьируют от возраста, пола и образа жизни (например, курение) до ожирения и наследственных признаков. Вылечить РА невозможно, но существует широкий спектр целевых методов терапии, которые могут помочь замедлить прогрессирование заболевания, предотвратить деформацию суставов, уменьшить боль и инвалидизацию.
"Несмотря на то, что РА возникает у разных пациентов с похожими клиническими проявлениями, ответ на любое отдельное лечение непредсказуем и предполагает метод проб и ошибок. Этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет найден препарат, снижающий активность заболевания у конкретного пациента", - объясняет соавтор работы Гэри Файрштейн. "У многих пациентов состояние улучшается, но у значительного процента нет. У них сохраняется воспаление. Такие разные ответы на терапию указывают на то, что одно и то же заболевание может иметь различные механизмы".
Это разнообразие или гетерогенность заболевания с различными типами клеток у отдельных пациентов с РА стимулировало усилия по поиску персонализированных механизмов, которые помогли бы лучше понять природу РА и с уверенностью назначить эффективное, раннее лечение. В новом исследовании специалисты сосредоточили внимание на фибробластоподобных синовиоцитах (FLS ), специализированном типе клеток, находящихся внутри суставного синовия - мягкой соединительной ткани, которая смазывает суставы и минимизирует их износ. FLS играют важную роль в разрушении суставов при РА.
Изучая культивированные первичные FLS, исследователи определили специфические факторы транскрипции (белки, регулирующие транскрипцию генов), которые задействованы в клеточных линиях отдельных пациентов с РА. Анализ позволил ученым разделить эти клеточные линии по меньшей мере на два подтипа с различными прогнозируемыми активированными путями, которые могут способствовать воспалению.
"По сути, мы биологически подтвердили эти предсказания для главных транскрипционных факторов, специфичных для подтипов", - сообщил Файрштейн. "Это исследование является первым, которое характеризует группы клеточных линий пациентов с РА с отличительной биологией транскрипционных факторов путем интеграции транскриптомных и эпигеномных данных".
Системная биология - это подход, изучающий взаимодействие и поведение всех компонентов биологического организма, основанный на понимании того, что целое больше, чем сумма его частей. Применяя этот подход, пишут авторы, полученные результаты могут помочь проложить путь к лучшему пониманию гетерогенности РА, обеспечивая лучшую направленность существующих и будущих методов лечения, персонализированных для отдельных пациентов.
Ainsworth, R.I., et al. Системно-биологический анализ фибробластоподобных синовиоцитов при ревматоидном артрите указывает на специфические для клеточной линии функции транскрипционных факторов (аннотация).
Ревматоидный артрит (РА) - это иммуноопосредованное заболевание, поражающее диартродиальные суставы, которое остается неудовлетворенной медицинской потребностью, несмотря на улучшение терапии. Это ограничение, вероятно, отражает разнообразие патогенетических путей при РА, при этом отдельные пациенты демонстрируют различный ответ на целевую терапию. Лучшему пониманию патогенеза РА способствовало бы более полное описание этого заболевания.
Для решения этой задачи мы разработали и применили подход системной биологии для выявления важных транскрипционных факторов (TFs) в отдельных клеточных линиях фибробластоподобных синовиоцитов (FLS) РА путем интеграции транскриптомной и эпигеномной информации. Основываясь на относительной значимости выявленных TFs, мы разделили клеточные линии FLS РА на два подтипа с различными фенотипами и предсказанными активными путями. Мы биологически подтвердили эти прогнозы для главного специфического для подтипа TF RARα и продемонстрировали дифференциальную регуляцию TGFβ-сигнализации в двух подтипах.
Данное исследование характеризует кластеры клеточных линий РА с отличительной биологией TF путем интеграции транскриптомных и эпигеномных данных, что может проложить путь к лучшему пониманию гетерогенности заболевания.
