Назад
"Двурукая" молекула может эффективно уничтожать защищающие от рака клетки внутри опухолей, позволяя иммунной системе бороться с опухолями без чрезмерной активности.
Это открытие, опубликованное в журнале Science Translational Medicine, может привести к созданию новых видов иммунотерапии рака.
"Эффективно удаляя эти иммуносупрессивные клетки внутри опухолей, а не во всем организме, иммунная система может атаковать раковые опухоли, не вызывая вредных аутоиммунных состояний", - говорит руководитель исследования Ян Синь Фу.
На протяжении десятилетий исследователи знали, что иммунная система не только играет ключевую роль в борьбе с раком благодаря прямому действию T-клеток-киллеров и других компонентов, но и противостоит этим усилиям с помощью клеток, известных как регуляторные T-клетки (Tregs). Tregs помогают регулировать иммунный ответ, предотвращая чрезмерную активность различных иммунных клеток и вызывая аутоиммунные заболевания. Однако они также накапливаются в опухолях, защищая их от иммунной атаки.
Tregs поддерживают баланс двух белков на своей поверхности - CTLA-4 и CD47, которые соответственно передают сигналы "съешь меня" и "не ешь меня" фагоцитам, которые держат Tregs под контролем, объясняет доктор Фу. Различные иммунотерапии пытались усилить сигнал "съешь меня" или уменьшить сигнал "не ешь меня", чтобы уменьшить количество Tregs в опухолях. Однако у каждой стратегии есть недостатки: усиление сигнала "съешь меня" имеет системные эффекты, которые подстегивают аутоиммунитет, а снижение сигнала "не ешь меня" показало себя только при лечении рака крови, например, лейкемии.
В поисках нового способа истощения Tregs исследователи создали двурукую молекулу (гетеродимер), которая одновременно усиливает сигнал "съешь меня" и блокирует сигнал "не ешь меня", побуждая фагоциты поглощать эти иммуносупрессивные клетки. При введении препарата в мышиных моделях рака толстой кишки они обнаружили, что он преимущественно истощает Tregs в опухолях, не влияя на Tregs в остальном организме, избавляя животных от вызванного лечением аутоиммунного заболевания. Однако дозировка этим животным эквивалентных, отдельных количеств бустера "съешь меня" и блокатора "не ешь меня" имела системные аутоиммунные побочные эффекты, что позволяет предположить, что их сочетание в одной молекуле является ключом к воздействию на Tregs в опухолях.
По мере того, как количество Tregs уменьшалось по мере лечения, опухоли животных значительно уменьшились. Эта стратегия также сработала у мышей с опухолями рака легких человека, что позволяет предположить, что она может быть применима к пациентам.
"В прошлом не было способа избавиться от этих подавляющих Tregs без сильной токсичности",
- отметил Фу. "Наше исследование предлагает путь к этому решению".
Anli Zhang et al. Двойное нацеливание CTLA-4 и CD47 на Treg-клетки способствует укреплению иммунитета против солидных опухолей (аннотация).
Блокада CD47, сигнала "не ешь меня", имеет ограниченный эффект при солидных опухолях, несмотря на его мощное противоопухолевое действие при гемопоэтических злокачественных опухолях. Используя преимущества высокой экспрессии цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4) на Treg-клетках и большого количества Fc-рецепторов, экспрессирующих активные фагоциты в микроокружении опухоли (TME), мы разработали и испытали гетеродимер, сочетающий анти-CTLA-4 антитело, нацеленное на Treg-клетки, и лиганд CD47, сигнальный регуляторный белок α (SIRPα), для селективного блокирования CD47 на внутриопухолевых Treg-клетках. Мы предположили, что лечение гетеродимером увеличит антителозависимый клеточный фагоцитоз целевых Treg-клеток.
Мы обнаружили, что анти-CTLA-4×SIRPα преимущественно истощает иммуносупрессивные Treg-клетки ICOShigh в TME и усиливает иммунитет против солидных опухолей, включая мышиный рак толстой кишки MC38 и CT26. С механистической точки зрения, мы обнаружили, что экспрессия CD47 на Treg-клетках ограничивала анти-CTLA-4-опосредованное истощение, а Fc на гетеродимере усиливал истощение. Более того, античеловеческий CTLA-4×SIRPα истощал опухолевые Treg-клетки и проявлял меньшую токсичность, чем античеловеческий CTLA-4 в гуманизированной мышиной модели.
В совокупности эти результаты показывают, что одновременная модуляция сигналов "ешь меня" и "не ешь меня" вызывает истощение клеток Treg внутри TME и может быть эффективной стратегией лечения солидных опухолей.
