Назад
В клетках мелкоклеточного рака легких (МРЛ) отсутствует поверхностный белок, запускающий иммунную реакцию, что позволяет им скрываться от одной из ключевых защитных систем организма от рака.
Результаты этого исследования, опубликованные в журнале Cancer Research Американской ассоциации по изучению рака, могут привести к появлению новых методов лечения МРЛ, который сегодня не имеет эффективных методов терапии.
Несмотря на десятилетия исследований, МРЛ - подмножество рака легких, которое составляет около 13 % диагнозов рака легких - имеет очень плохой прогноз, и только около 6 % пациентов выживают через пять лет после постановки диагноза. В течение последних 30 лет это заболевание лечится химиотерапией. Несмотря на то, что большинство опухолей МРЛ изначально реагируют на лечение, у большинства пациентов рецидив происходит в течение года.
Эти опухоли несут в себе множество генетических мутаций - часто это хороший предиктор сильного иммунотерапевтического ответа. Однако, по словам автора статьи Эсры Акбай иммунотерапевтические препараты, как правило, не очень хорошо работают у пациентов с МРЛ и продлевают их выживаемость всего на несколько месяцев.
"Неспособность МРЛ реагировать на иммунотерапию заставила нас задуматься о том, что в этих опухолях может быть что-то такое, что позволяет им развиваться и скрываться от иммунной системы", - говорит Акбай.
"Мы предполагали, что это могут быть дефекты в том, как эти опухоли взаимодействуют с иммунными клетками, которые не могут их распознать как раковые".
Чтобы проверить это предположение, Акбай и ее коллеги изучили общедоступные данные по раковым заболеваниям пациентов и данные о линиях опухолевых клеток человека, чтобы сравнить белки на поверхностях клеток МРЛ с клетками немелкоклеточного рака легких, которые, как правило, лучше реагируют на иммунотерапию. Они быстро обнаружили, что в клетках МРЛ отсутствует поверхностный белок NKG2DL, который, как известно, взаимодействует с Т-киллерами.
Данные, полученные на мышиных моделях МРЛ, подтвердили, что NKG2DL также отсутствовал на поверхностях раковых клеток. Когда ученые исследовали опухоли животных, они обнаружили еще меньше иммунных клеток по сравнению с мышиными моделями МРЛ. Кроме того, иммунные клетки в опухолях МРЛ не были активированы и следовательно не подготовлены к защите.
Чтобы лучше понять, какую роль играет NKG2DL в иммунитете МРЛ, Акбай и ее коллеги провели генетические манипуляции с клеточными линиями МРЛ, чтобы заставить их вырабатывать этот белок на своей поверхности. Когда они имплантировали эти клетки мышам, то получили опухоли меньшего размера и с меньшей вероятностью распространения. Эти опухоли имели значительно большую популяцию иммунных клеток, чем обычные опухоли, которые не экспрессировали NKG2DL, и гораздо большее количество иммунных клеток в опухолях с NKG2DL было активировано.
Акбай объясняет, что некоторые химиотерапевтические препараты могут вызывать поверхностную экспрессию NKG2DL; однако, когда она и ее коллеги обрабатывали клеточные линии МРЛ этими препаратами, это не подтолкнуло клетки к экспрессии этого белка. Дальнейшее исследование показало, что ген NKG2DL не подвергся мутации, что позволяет предположить, что этот белок отсутствовал из-за проблемы с включением гена, а не из-за дефекта самого гена. Эксперименты показали, что в клетках МРЛ ген, ответственный за создание NKG2DL, скрыт за плотно свернутой ДНК, что делает невозможным для клеточного механизма, который переводит этот ген в белок, получить доступ к нему. Когда исследователи обрабатывали животные модели МРЛ препаратами, называемыми ингибиторами гистоновой деацетилазы (HDAC), которые ослабляют сворачивание ДНК, клетки МРЛ начали экспрессировать NKG2DL на своих поверхностях, трансформируя опухоли в опухоли значительно меньшего размера и с более активированными иммуннми клетакми.
Обращаясь к общедоступным данным по раку, исследователи увидели, что нейробластома - один из наиболее распространенных видов рака у детей также, как правило, не содержит NKG2DL на поверхности клеток. Когда исследователи обрабатывали линии клеток нейробластомы ингибиторами HDAC, они также начали экспрессировать на поверхность NKG2DL.
Вместе взятые, говорит Акбай, эти результаты могут привести к новым способам более точного прогнозирования и к лучшему выбору методов лечения МРЛ, нейробластомы и потенциально других видов рака. Пациенты, у которых на поверхности опухолевых клеток отсутствует NKG2DL, могут иметь более агрессивную форму заболевания, которое вряд ли будет реагировать на иммунотерапевтические препараты, объясняет она. Но есть надежда, что лечение ингибиторами HDAC может стимулировать иммунную систему пациентов к борьбе с этими опухолями, повышая эффективность иммунотерапии.
"Чем больше мы узнаем о том, как иммунная система взаимодействует с раком, - говорит Акбай, - тем лучше мы сможем использовать преимущества врожденной системы защиты организма для борьбы с этим заболеванием".
