Назад
Ученые обнаружили, что рак шейки матки можно условно разделить на две различные молекулярные подгруппы - одна из которых гораздо агрессивнее другой - в рамках крупнейшего в своем роде "омического" исследования.
Опубликованные в журнале Nature Communications результаты исследования, по словам авторов, являются "большим шагом вперед" в понимании заболевания и дают новую возможность определить наилучшие методы лечения для отдельных пациентов.
Рак шейки матки является одной из основных причин смертности от рака у женщин, и ежегодно в мире регистрируется 528 000 новых случаев заболевания и 266 000 смертей. Почти всегда он вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ), распространенным вирусом, который может передаваться от одного человека к другому во время секса. Даже в Великобритании, где цервикальный скрининг значительно снизил заболеваемость раком, а национальная программа вакцинации против ВПЧ направлена на дальнейшее снижение показателей, около 850 женщин ежегодно умирают от этого заболевания.
Для исследования ученые начали с применения мультиомического подхода, анализируя и сравнивая комбинацию различных маркеров, включая ДНК, РНК, белки и метаболиты, в 236 случаях плоскоклеточной карциномы шейки матки (CSCC), наиболее распространенной формы рака шейки матки, имеющихся в общедоступной базе данных США. Этот анализ показал, что раковые опухоли в США делятся на две различные "омические" подгруппы, которые они назвали C1 и C2. Дальнейшее исследование показало, что опухоли С1 содержат гораздо большее количество специализированных цитотоксических Т-клеток, которые, как известно, являются мощными разрушителями опухолевых клеток. Полученные данные позволили предположить, что пациенты с опухолями C1 будут иметь более сильный иммунный ответ в микроокружении опухоли.
Затем ученые задались вопросом - влияют ли эти два подтипа по-разному на пациентов с раком шейки матки? Чтобы ответить на него, авторы исследования определили молекулярные профили и изучили клинические исходы еще 313 случаев CSCC, проведенных в Норвегии и Австрии, по которым имелись гораздо более подробные данные о наблюдении за пациентами. Проведя комплексный анализ, исследователи обнаружили, что, как и в американской когорте, почти четверть пациентов относятся к подтипу С2, и что в опухолях С1 содержится гораздо больше Т-киллеров, чем в опухолях С2. Важно отметить, что данные также показали, что С2 был гораздо более агрессивным с клинической точки зрения и имел худший исход для пациентов. Эта разница в исходах между пациентами с опухолями С1 и С2 была очень похожа в американской и европейской когортах. Далее, проанализировав еще одну когорту из 94 угандийских пациентов с CSCC, ученые обнаружили, что опухоли C2 встречались гораздо чаще, чем опухоли C1, у пациентов, которые также были ВИЧ-положительными, что подчеркивает связь с более слабым противоопухолевым иммунным ответом в этой группе.
Как ни странно, но распределение по группам C1/C2 оказалось более информативным, чем определение присутствия подтипа ВПЧ. Рак шейки матки может быть вызван по меньшей мере 12 различными подтипами ВПЧ "высокого риска", и существуют противоречивые данные о том, влияет ли подтип ВПЧ, присутствующий в раке шейки матки, на прогноз для пациентов. Новое исследование показало, что хотя определенные подтипы ВПЧ чаще встречаются в опухолях C1 или C2, прогноз зависит от группы, к которой можно отнести опухоль, а не от подтипа ВПЧ, который в ней содержится.
Соавтор исследования, Тим Фентон, доцент кафедры биологии рака Школы онкологических наук Центра иммунологии рака Саутгемптонского университета, сказал: "Несмотря на значительные шаги в профилактике рака шейки матки, многие женщины по-прежнему умирают от этого заболевания. Наши результаты показывают, что определение того, имеет ли пациентка рак шейки матки C1 или C2, может помочь в разработке плана лечения, так как это, по-видимому, дает дополнительную прогностическую информацию, помимо той, которую можно получить при клиническом стадировании (изучение размера и степени распространения опухоли за пределы шейки матки на момент постановки диагноза).
Учитывая различия в противоопухолевом иммунном ответе, наблюдаемые в опухолях C1 и C2, эта классификация также может быть полезна для прогнозирования того, какие пациентки получат пользу от новых препаратов иммунотерапии, таких как пембролизумаб (Keytruda®, препарат иммунотерапии, недавно одобренный для применения при раке шейки матки), но для проверки этого необходимо включить типирование C1/C2 в клинические испытания.
Соавтор исследования Керри Честер, профессор молекулярной медицины в Институте рака Калифорнийского университета, отметил: "Это совместное междисциплинарное исследование - важный шаг вперед в нашем понимании рака шейки матки. Благодаря тщательному молекулярному профилированию и генетическому анализу опухолей рака шейки матки мы получили новые ценные сведения об опухолевом микроокружении и факторах, потенциально делающих рак менее агрессивным у некоторых пациентов. Включение в исследование когорт пациентов из Норвегии и Австрии, для которых была доступна подробная клиническая информация, дополняющая молекулярные данные, стало ключевым фактором успеха исследования."
Chakravarthy, A., et al. Интегрированный анализ когорт плоскоклеточной карциномы шейки матки с трех континентов выявляет консервативные подтипы, имеющие прогностическое значение (аннотация).
Рак шейки матки, вызванный вирусом папилломы человека (ВПЧ), является одной из основных причин смертности от рака у женщин.
В данном исследовании мы представляем интегрированный мультиомный анализ 643 плоскоклеточных карцином шейки матки (CSCC, наиболее распространенный гистологический вариант рака шейки матки), представляющих популяции пациентов из США, Европы и Африки южнее Сахары, и выделяем два подтипа CSCC (C1 и C2) с различным прогнозом. Опухоли C1 и C2 могут быть вызваны любым из двух наиболее распространенных типов ВПЧ при раке шейки матки (16 и 18), и хотя ВПЧ16 и ВПЧ18 преобладают среди опухолей C1 и C2 соответственно, прогностические различия между группами не связаны с типом ВПЧ. Опухоли С2, которые составляют примерно 20% CSCC в этих когортах, демонстрируют различные геномные изменения, включая потерю или мутацию гена-супрессора опухоли STK11, повышенную экспрессию нескольких генов иммунных контрольных точек и различия в иммунном микроокружении опухоли, что может объяснить более короткую выживаемость, связанную с этой группой.
Таким образом, мы выявили два терапевтически значимых подтипа CSCC, которые имеют одни и те же определяющие характеристики в трех географически различных когортах.
