Назад
Исследования Школы бионаук Кентского университета и Манчестерского университета выявили важный механизм, координирующий процессы деления и адгезии клеток в организме человека.
Это открытие имеет огромный потенциал для углубления понимания сигнализации клеточной адгезии при развитии раковых опухолей и метастазировании. Исследование, опубликованное в Journal of Biological Chemistry, выявляет давно разыскиваемую связь в клеточном цикле между механизмом деления клеток, пролиферацией, которая позволяет всем живым организмам функционировать и восстанавливаться, и клеточной адгезией, которая удерживает их в правильном положении в структуре организма.
Для того чтобы деление клеток происходило, клетка должна освобождать свои адгезии с окружающей средой в тот самый момент, когда она начинает делиться. Эта синхронизация клеточной адгезии и клеточного цикла имеет решающее значение для правильного функционирования клеток в тканях и для предотвращения неконтролируемого деления клеток при таких процессах, как рак.
Исследователи обнаружили, что CDK1, главный регулятор клеточного цикла, напрямую связывается и модифицирует основной белок талин, который необходим для процесса клеточной адгезии. Это взаимодействие представляет собой сопряжение процессов клеточной пролиферации и адгезии. Открытие первичного механизма этого жизненно важного процесса в тканях человека является первым шагом в понимании проблем заболеваний, связанных с клеточным циклом, включая раковые опухоли.
Бен Гоулт из Университете Кента и главный автор работы, сказал в интервью Science Daily: "Потенциал этого открытия огромен, поскольку оно дает новое понимание того, как координируется деление клеток в пределах сложного многоклеточного организма. Деление клеток должно быть тесно связано с клеточной адгезией, чтобы наши клетки могли делиться, не нарушая целостности наших тканей и органов. Это исследование жизненно важно для нашего понимания клеточных заболеваний и способности рака распространяться в человеческом организме".
Rosemarie E. Gough et al. Механочувствительность талина модулируется прямым взаимодействием с циклин-зависимой киназой-1 (аннотация).
Талин (TLN1) является механочувствительным компонентом адгезионных комплексов, который напрямую связывает интегрины с актиновым цитоскелетом. В ответ на силовое воздействие талин изменяет поведение своих многочисленных стержневых доменов, которые модулируют взаимодействие с его партнерами по связыванию. Циклин-зависимая киназа-1 (CDK1) является ключевым регулятором клеточного цикла, оказывая свое влияние через синхронизированное фосфорилирование большого количества белковых мишеней. Активность CDK1 поддерживает адгезию во время интерфазы, а ее ингибирование является необходимым условием для тесных хореографических изменений формы клеток и адгезии, необходимых для успешного митоза.
Используя сочетание биохимических, структурных и клеточно-биологических подходов, мы продемонстрировали прямое взаимодействие между талином и CDK1, которое происходит в местах адгезии, опосредованной интегрином. Мутагенез показал, что CDK1 содержит функциональный талин-связывающий LD-мотив, а сайт связывания внутри талина был определен в спиральном пучке R8. Талин также содержит консенсусный мотив фосфорилирования CDK1 с центром на S1589 - сайте, который, как было показано, фосфорилируется CDK1 in vitro. Фосфомиметический мутант этого сайта в талине снижает сродство связывания цитоскелетного адаптера KANK и ослабляет ответ этой области на силу, измеряемую одномолекулярным растяжением, потенциально изменяя нижележащие пути механотрансдукции.
Прямое связывание главного регулятора клеточного цикла CDK1 с первичным эффектором интегринов талином представляет собой соединение механизмов клеточной пролиферации и клеточной адгезии и тем самым указывает на механизм, с помощью которого микросреда может контролировать деление клеток в многоклеточных организмах.
Рисунок, показывающий, как регуляция CDK1 механического ответа талина может привести к глобальным перестройкам цитоскелета клеток.
