Назад
Белок, который помогает регулировать кальций в клетках сердца, может играть ключевую роль в предотвращении хронической сердечной недостаточности, говорится в международном исследовании, проведенном под руководством ученых Университета штата Юта.
По словам исследователей, нарушение сигнального пути для белка VDAC2, вызывает серьезные нарушения в сокращении сердечных клеток, что затрудняет доставку крови в организм. Результаты исследования позволяют предположить, что лекарства и другие методы лечения, направленные на VDAC2, могут в конечном итоге помочь облегчить сердечную недостаточность.
"На основании наших исследований на людях и в лабораторных условиях можно сделать вывод, что если VDAC2 не работает должным образом, то это может привести к ухудшению работы сердца", - говорит в интервью Science Daily старший автор исследования Ставрос Дракос. "Если мы сможем найти способы помочь этому белку снова выполнять свою работу, то, возможно, мы сможем бороться с сердечной недостаточностью на более ранних стадиях заболевания". Исследование опубликовано в журнале Nature Communications.
Ученые давно знают, что кальций - элемент, обеспечивающий прочность зубов и костей, - играет жизненно важную роль в работе сердца. Между сокращениями сердца уровень кальция в клетках сердечной мышцы (называемых миоцитами) снижается, позволяя клетке расслабиться. Во время сокращения большое количество кальция вытекает из небольшой клеточной структуры, называемой саркоплазматическим ретикулумом, заставляя клетку сокращаться. Именно этот постоянный прилив и отток кальция из внутренней среды клеток сердечной мышцы имеет решающее значение для поддержания ритма сердца.
Исследователи также знают, что митохондрии зависят от кальция для производства биохимической энергии, которая поддерживает жизнь клеток. Митохондрия взаимодействует с саркоплазматическим ретикулумом, но его конкретная роль в передаче кальция и, следовательно, в здоровье сердечно-сосудистой системы не очень хорошо изучена.
В своей работе Дракос и его коллеги стремились лучше понять роль митохондрий в цикле кальция в клетках сердца. В более ранних исследованиях с использованием тканей сердца пациентов с сердечной недостаточностью они обнаружили положительную корреляцию между улучшением функции сердца и активностью VDAC2 - белка на внешней мембране митохондрий, который позволяет кальцию поступать в митохондрии. В результате они предположили, что VDAC2 может играть важную роль в этом заболевании.
У лабораторных мышей они отключили, или нокаутировали, VDAC2. Без него поток кальция в митохондрии был сильно нарушен, и клетки сердца не могли нормально сокращаться. У мышей также развилось увеличение левого желудочка сердца. Это состояние, называемое дилатационной кардиомиопатией, затрудняло перекачку крови сердцем и в конечном итоге приводило к сердечной недостаточности и смерти.
В частности, исследователи обнаружили, что VDAC2 взаимодействует с двумя белками в саркоплазматическом ретикулуме. Нарушение этой связи между белками приводит к нарушению клеточной кальциевой сигнализации и сердечной недостаточности. Однако восстановление VDAC2 у нокаутированных мышей обратило вспять многие последствия сердечной недостаточности, включая уменьшение отека левого желудочка, и предотвратило летальный исход.
В других экспериментах с мышами, генетически предрасположенными к развитию сердечной недостаточности, исследователи обнаружили, что экспериментальный препарат эфсевин, который связывается с VDAC2 и увеличивает поглощение кальция митохондриями, улучшает здоровье сердечно-сосудистой системы. По мнению ученых, это позволяет предположить, что эфсевин и другие препараты, воздействующие на VDAC2, являются хорошими кандидатами для дальнейшего тестирования в качестве средств лечения сердечной недостаточности.
"Наше исследование показывает важность VDAC2 для нормальной работы сердца",
- говорит Тирупура Сундари Шанкар, ведущий автор исследования . "Благодаря этой уникальной роли VDAC2 становится потенциальной терапевтической мишенью для пациентов с сердечной недостаточностью".
Thirupura S. Shankar et al. Кардиоспецифическая делеция вольтаж-зависимого анионного канала 2 приводит к дилатационной кардиомиопатии, изменяя гомеостаз кальция (аннотация).
Вольтаж-зависимый анионный канал 2 (VDAC2) - это порин внешней митохондриальной мембраны, который, как известно, играет важную роль в апоптозе и кальциевой сигнализации. Нарушения в гомеостазе кальция часто приводят к электрической и сократительной дисфункции и могут вызвать дилатационную кардиомиопатию и сердечную недостаточность. Однако конкретная роль VDAC2 в динамике внутриклеточного кальция и сердечной функции изучена недостаточно хорошо. Чтобы выяснить роль VDAC2 в гомеостазе кальция, мы создали специфическую для миоцитов желудочков сердца делецию Vdac2 у мышей.
Наши результаты показывают, что потеря VDAC2 в миокарде вызывает серьезное нарушение связи возбуждения и сокращения путем изменения внутриклеточной и митохондриальной кальциевой сигнализации. Мы также наблюдали неблагоприятное ремоделирование сердца, которое прогрессировало до тяжелой кардиомиопатии и смерти. Повторное введение VDAC2 6-недельным нокаутированным мышам частично восстановило фенотип кардиомиопатии. Активация VDAC2 эфсевином увеличила силу сокращения сердца в мышиной модели сердечной недостаточности, вызванной избыточным давлением.
В заключение, наши результаты показывают, что VDAC2 играет решающую роль в сердечной функции, влияя на клеточную кальциевую сигнализацию. Благодаря этой уникальной роли в динамике клеточного кальция и связи возбуждения и сокращения VDAC2 становится вероятной терапевтической мишенью для лечения сердечной недостаточности.
