Назад
Для иммунолога аутоиммунные заболевания, такие как диабет 1 типа, являются полярной противоположностью рака.
В первом случае иммунная система работает на пределе своих возможностей и неустанно атакует собственные органы, в конечном итоге вызывая заболевание; при раке иммунная система отключается и не в состоянии провести агрессивную атаку, чтобы остановить развитие рака.
Почему иммунная система ведет себя так по-разному в этих двух случаях? Этого никто не знает. "Это настоящая загадка в данной области", - говорит Андреа Шитингер, иммунолог по опухолям в Институте Слоуна Кеттеринга (SKI) при Мемориальном онкологическом центре Слоуна Кеттеринга, изучающая феномен дисфункции иммунных клеток при раке.
"Мы подумали, что если нам удастся выяснить, как программируются аутоиммунные Т-клетки, то мы сможем взять эту информацию и применить ее к опухолеспецифическим Т-клеткам, чтобы сделать их более эффективными убийцами рака".
Это был не совсем обычный шаг. Чтобы осуществить этот амбициозный исследовательский проект, Шитингер в 2017 году получила грант директора Национальных институтов здравоохранения (NIH) для новых инноваторов - возможность финансирования, которая специально поддерживает науку с высоким риском и высокой отдачей. Проект стал совместной работой исследовательской группы Шитингер и ученых из Медицинского центра Вейля Корнелла.
И вот, четыре года спустя, получены результаты. Исследователи сообщили в журнале Nature, что способность аутоиммунных Т-клеток продолжать борьбу зависит от популяции стволовых Т-клеток, которые постоянно пополняют запасы аутореактивных Т-клеток. Этот тип стволоподобных Т-клеток никогда ранее не встречался при аутоиммунных заболеваниях, и исследователи считают, что он может дать важные уроки для улучшения лечения как аутоиммунных заболеваний, так и рака.
Диабет 1 типа возникает, когда организм начинает вырабатывать Т-клетки, которые специфически распознают и убивают бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Когда 80% или более бета-клеток погибают, организм больше не может регулировать уровень глюкозы в крови, и в результате развивается диабет.
Чтобы изучить, что делает диабет 1 типа уникальным, исследователи обратились к мышиной модели заболевания. Они использовали метод маркировки "киллерных" (CD8) Т-клеток, которые распознают и уничтожают бета-клетки. Это позволило исследователям увидеть, откуда приходят Т-клетки и куда они направляются. Затем исследователи отслеживали эти Т-клетки в течение более чем 30 недель в организме мышей.
Как и все иммунные клетки, CD8 Т-клетки перемещаются по организму по лимфатическим сосудам, которые периодически пересекаются с лимфатическими узлами, служащими "депо", где иммунные клетки встречают маркеры (антигены) потенциальных угроз, таких как микроорганизмы или раковые клетки. Из этих лимфатических узлов Т-клетки затем перемещаются в ткани, где они начинают атаку. В случае аутореактивных Т-клеток при диабете, клетки перемещаются из лимфатического узла возле поджелудочной железы в саму поджелудочную железу, где они находят и разрушают бета-клетки.
Внимательно изучая эти клетки на протяжении всего их пути, исследователи смогли увидеть, что Т-клетки в лимфатическом узле обладают некоторыми уникальными свойствами по сравнению с теми, которые оказались в поджелудочной железе. В частности, Т-клетки в лимфатическом узле имели маркеры, указывающие на то, что они являются стволовыми клетками. Т-клетки в поджелудочной железе не имели таких маркеров. Исследователи отметили и другие интересные особенности. Т-клетки недолго оставались в поджелудочной железе. Они убивали несколько бета-клеток, а затем погибали сами.
Но на смену погибшим в поджелудочную железу постоянно прибывал новый приток аутореактивных Т-клеток.
Ученые предположили, что Т-клетки в лимфатическом узле являются стволовыми клетками, которые продолжают восстанавливать запасы аутореактивных Т-клеток в поджелудочной железе. Это дало ответ на давнюю загадку, почему аутореактивные Т-клетки не истощаются так же, как опухолеспецифические Т-клетки: они постоянно заменяются. На самом деле, именно постоянная замена аутореактивных Т-клеток является причиной аутоиммунного диабета; если бы Т-клетки не заменялись, они не могли бы вызвать заболевание, поскольку они слишком быстро погибают.
Так и оказалось. Но чтобы доказать, что именно стволовые клетки вызывают заболевание, ученые провели еще один эксперимент. Они перенесли небольшое количество этих клеток в новую мышь и наблюдали, не разовьется ли у мыши диабет. И действительно, пересадки всего 10 клеток было достаточно, чтобы вызвать у мыши диабет. Мало того, переноса нескольких таких клеток от этой мыши с диабетом к третьей мыши было достаточно, чтобы и у этой мыши развился диабет. И так далее, и так далее, в течение более семи месяцев. В отличие от этого, пересадка сотен тысяч панкреатических Т-клеток новой мыши не вызывала заболевания. Это подсказало исследователям, что популяция стволовых клеток имеет решающее значение для возникновения болезни.
Далее они задались вопросом, что произойдет, если Т-клетки не смогут мигрировать в поджелудочную железу. Исследователи знали о препарате, который предотвращает миграцию Т-клеток из лимфатических узлов. Когда они дали этот препарат мышам, мыши защитились от диабета - видимо, потому, что умирающие Т-клетки в поджелудочной железе не могли быть заменены новыми. Этот эксперимент предоставил еще одно доказательство важности этой популяции стволовых клеток в возникновении заболеваний.
Такая популяция стволовых клеток никогда ранее не ассоциировалась с диабетом 1 типа, и Шитингер считает, что она может быть атрибутом и других аутоиммунных заболеваний. Придя в SKI шесть лет назад, Шитингер никак не ожидала, что будет заниматься диабетом. "Я предполагала, что как иммунолог по опухолям я буду работать только с раком, но это оказалось не так", - говорит она. "У SKI действительно сильная приверженность поддержке фундаментальной науки, куда бы она ни вела. Это один из атрибутов, который делает работу здесь такой особенной".
Сейчас она и ее коллеги сотрудничают со специалистами по диабету из других учреждений, чтобы разобраться в следующем блоке интересных вопросов.
В конечном итоге они надеются, что смогут лечить аутоиммунные заболевания и использовать уроки диабета при лечении рака, чтобы помочь иммунным клеткам дольше бороться с раком.
Sofia V. Gearty et al. Аутоиммунная популяция стволоподобных CD8 Т-клеток определяет развитие диабета 1 типа (аннотация).
Опосредованные CD8 Т-клетками аутоиммунные заболевания возникают в результате нарушения механизмов самотолерантности в аутореактивных CD8 Т-клетках. Как возникают и поддерживаются популяции аутоиммунных Т-клеток, а также молекулярные программы, определяющие состояние аутоиммунных Т-клеток, неизвестны. При диабете 1 типа (T1D) бета-клеточные специфические CD8 Т-клетки уничтожают бета-клетки, вырабатывающие инсулин. Мы проследили судьбу бета-специфичных CD8 Т-клеток у мышей без ожирения, страдающих диабетом, на протяжении всего течения T1D.
Мы выявили популяцию стволоподобных аутоиммунных предшественников (AP) в панкреатическом дренирующем лимфатическом узле (pLN), которая самообновляется и дает начало аутоиммунным медиаторам (AM) pLN. AM pLN мигрируют в поджелудочную железу, где они дифференцируются и уничтожают бета-клетки. В то время как трансплантация всего лишь 20 AP вызвала Т1Д, до 100 000 панкреатических AM не смогли этого сделать. Панкреатические АМ недолговечны, а стволовые AP должны постоянно засевать поджелудочную железу, чтобы поддерживать разрушение бета-клеток.
РНК-секвенирование единичных клеток и клональный анализ показали, что аутоиммунные CD8 Т-клетки представляют собой уникальные состояния дифференцировки Т-клеток и выявили особенности, определяющие переход от AP к AM. Стратегии, направленные на пул стволоподобных AP, могут стать новыми и мощными иммунотерапевтическими мероприятиями при Т1Д.
