Назад
Когда и почему диабет 1 типа проявляется у детей?
Впервые ученые провели долгосрочное исследование новорожденных и детей младшего возраста с повышенным генетическим риском развития диабета 1 типа. Результаты исследования опубликованы в журнале Journal of Clinical Investigation. Авторы дают уникальную картину динамики регуляции уровня сахара в крови в раннем детстве и ее взаимосвязи с развитием аутоиммунитета.
В рамках Глобальной платформы по профилактике аутоиммунного диабета (GPPAD) клиническое исследование первичной профилактики POInT (Primary Oral Insulin Trial) проводится многоцентровым методом на семи клинических базах в пяти странах. Цель POInT - предотвратить образование островковых аутоантител и, таким образом, индукцию диабета 1 типа. В результате ненаправленной иммунной реакции у людей с диабетом 1 типа разрушаются бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие инсулин. Ранее считалось, что метаболические изменения происходят в непосредственной близости от возникновения клинической картины заболевания, а бета-клетки поджелудочной железы разрушаются в результате аутоиммунитета. Однако никто не изучал, что происходит, когда начинается формирование аутоиммунитета. Поэтому в рамках исследования POInT проводилось частое наблюдение в первые годы жизни - начиная с четырехмесячного возраста - за более чем 1000 детей с генетически определенным 10% риском развития диабета 1 типа. Это позволило исследователям точно соотнести изменения уровня глюкозы в крови со сроками развития островковых аутоантител.
"Полученные нами результаты меняют наше представление о развитии диабета 1 типа. Мы показываем, что метаболические изменения происходят на более ранней стадии заболевания, чем предполагалось ранее", - рассказала Анетт-Габриэле Циглер, директор Мюнхенского института исследований диабета им. Гельмгольца. Она проводила исследование POInT вместе с международной группой ученых. Участники исследования изучали уровень сахара в крови до и после приема пищи, а также аутоантитела островкового происхождения у детей-участников.
Во-первых, в отличие от предыдущего предположения, результаты показали, что концентрация сахара в крови вскоре после рождения не является стабильной. Вместо этого она снижается в течение первого года жизни, а затем снова повышается в возрасте около 1,5 лет. "Динамические изменения в метаболизме глюкозы в первые годы жизни стали для нас неожиданностью. Они, скорее всего, отражают изменения в панкреатических островках и сигнализируют о необходимости более интенсивного изучения метаболизма глюкозы и поджелудочной железы в раннем возрасте", - говорит Циглер. Важно отметить, что ученые обнаружили, что у детей, у которых развился аутоиммунитет, по сравнению с детьми, у которых его не было, уровень сахара в крови после еды был выше уже за два месяца до образования островковых антител. Эта разница сохранялась и сопровождалась повышением показателей до приема пищи после формирования аутоиммунитета.
Исследователи смогли определить, что уровень сахара в крови новорожденных и детей младшего возраста ведет себя динамично и отражает пик концентрации островковых аутоантител и указывает на фазу активности и восприимчивости островковых клеток. "Изменение уровня сахара в крови после еды незадолго до первоначального обнаружения аутоантител указывает на вероятность того, что существует событие, нарушающее функцию островковых клеток, предшествующее аутоиммунной реакции и способствующее ей. По мере дальнейшего повышения уровня глюкозы после сероконверсии, нарушение или повреждение, по-видимому, сохраняется, что приводит к дальнейшей нестабильности глюкозы", - объясняет Циглер.
"Наблюдаемые изменения уровня сахара в крови в связи с образованием аутоантител очень интересны. Теперь мы знаем, что начало процесса заболевания, скорее всего, происходит в панкреатических островках, и мы можем направить наши исследования на поиск причины этого хронического заболевания", - комментирует Эцио Бонифацио, профессор Центра регенеративной терапии Дрездена. В итоге ученые обнаружили, что метаболические изменения происходят на гораздо более ранней стадии заболевания, чем предполагалось ранее: изменения могут происходить параллельно с аутоиммунитетом или даже предшествовать ему. Исследователи предполагают, что чрезмерное повышение уровня сахара в крови после еды и незадолго до образования антител связано с изменением функции островковых клеток.
"Таким образом, изменение уровня глюкозы может служить индикатором дисфункции островковых клеток и потенциального начала аутоиммунитета против бета-клеток в будущем", - резюмирует Циглер. Однако для этого необходимы дальнейшие интенсивные исследования метаболизма глюкозы и дополнительных биомаркеров в раннем детстве. В перспективе ученые стремятся сократить число новых случаев диабета 1 типа. В настоящее время в западных, промышленно развитых странах им страдают четыре из каждых 1000 детей.
Warncke, K., et al. Повышение уровня глюкозы в крови до и после появления островковых аутоантител у детей (аннотация).
Этиология диабета 1 типа имеет полигенные и экологические детерминанты, которые приводят к аутоиммунным реакциям против панкреатических β-клеток и способствуют гибели β-клеток. До поздних доклинических стадий аутоиммунитет считается молчаливым, без метаболических последствий, и остается неизвестным, насколько рано в процессе заболевания нарушается работа β-клеток поджелудочной железы.
Чтобы решить эту проблему, мы исследовали препрандиальную концентрацию глюкозы в крови натощак и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови и развитие аутоантител к островкам у 1050 детей с высоким генетическим риском развития диабета 1 типа. Пре- и постпрандиальная глюкоза крови снижалась в возрасте от 4 до 18 месяцев и постепенно увеличивалась до окончательных значений в возрасте 3,6 лет. Детерминанты траектории глюкозы крови на первом году жизни включали пол, индекс массы тела, баллы генетического риска, связанного с глюкозой, и ген INS, предрасполагающий к диабету 1 типа. У детей, у которых развились островковые аутоантитела, наблюдалось раннее повышение концентрации глюкозы в крови. Резкое и устойчивое повышение постпрандиального уровня глюкозы в крови наблюдалось примерно за 2 месяца до сероконверсии аутоантител, с дальнейшим повышением постпрандиальных и, впоследствии, препрандиальных значений после сероконверсии.
Эти результаты свидетельствуют о неоднородности контроля уровня глюкозы в крови в младенчестве и раннем детстве и позволяют предположить, что островковый аутоиммунитет является сопутствующим или последующим за повреждениями панкреатических островков.
