Назад
Для управления производством белков в клетках используется процесс, известный как РНК-интерференция (RNAi).
Центральным звеном этого процесса является белок аргонавт (Argonaute), который ищет и разрушает молекулы мРНК. Ученые Лаборатории Колд Спринг Харбор обнаружили, как аргонавт эффективно перемещается от одной цели к другой. Их работа может помочь улучшить существующие методы лечения на основе РНКи и разработать более совершенные в будущем.
Клетки производят белки, как маленькие фабрики. Но если они производят их слишком много и не вовремя, это может привести к таким заболеваниям, как рак, поэтому они контролируют их производство с помощью процесса, называемого РНК-интерференцией (RNAi). По состоянию на июль 2021 года несколько препаратов уже используют преимущества RNAi для лечения заболеваний почек и печени, а еще семь находятся в стадии клинических испытаний. Потенциал RNAi терапии огромен, и исследователи прилагают все усилия, чтобы составить полную картину этого процесса, чтобы улучшить терапию сегодня и сделать ее еще лучше завтра.
Недавно ученые обнаружили, как рабочий белок RNAi - аргонавт (Ago) - использует ограниченные ресурсы для поддержания производства белка на должном уровне. "Важно понять, как именно работает RNAi, потому что это базовый и часто используемый процесс", - говорит руководитель исследования Лимор Джошуа-Тор. Он также является своего рода страховкой для терапевтических препаратов, поскольку не вносит необратимых изменений в клетки и может быть обратим. "Для терапевтических препаратов вы, возможно, не захотите так сильно возиться с геномом. Во всех подобных вещах вы хотите точно знать, что происходит, и если что-то не работает, то вы знаете, что делать и где искать. Чем больше у вас информации, тем лучше - вы получаете полную картину происходящего", отмечает Джошуа-Тор.
Ago помогает прекратить производство белка, находя, связывая и разрушая молекулы, называемые мРНК, которые приказывают клеткам производить белки. Но количество Ago в организме меркнет по сравнению с количеством мРНК, на которые он должен нацелиться. Уничтожив одну мРНК, белок все еще способен найти другую, но он не может двигаться дальше без посторонней помощи. Джошуа-Тор обнаружил, как клетки используют процесс, называемый фосфорилированием, чтобы прервать связь Ago с мишенью мРНК, позволяя ему перейти к следующей.
Джошуа-Тор объясняет: "Наша теория заключается в том, что фосфорилирование способствует высвобождению мишени, что позволяет освободить аргонавта, потому что когда мишень высвобождается, проводник все еще там, и он сверхстабилен. Поэтому мы думаем, что, фосфорилируя его, вы освобождаете его для репрессии других мишеней, потому что он все еще способен выполнять эту работу".
Авторы надеются, что их открытие пригодится в ходе дальнейших исследований RNAi. "Многие великие достижения в науке происходят благодаря фундаментальным исследованиям", - отмечает Джошуа-Тор. "И это один из таких фундаментальных вопросов, попытка выяснить, как это работает".
Brianna Bibel et al. Связывание мишени запускает иерархическое фосфорилирование человеческого Argonaute-2 для содействия высвобождению мишени (аннотация).
Белки Argonaute (Ago) играют центральную роль в посттранскрипционной регуляции генов посредством РНК-интерференции (RNAi). Ago связывают малые РНК (sRNA), включая малые интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (miRNA), образуя функциональное ядро комплекса РНК-индуцированного сайленсинга (RISC). sRNA используется в качестве проводника для нацеливания на мРНК, содержащие частично или полностью комплементарные последовательности, что в конечном итоге приводит к даунрегуляции соответствующих белков.
Ранее было показано, что киназа CK1α фосфорилирует кластер остатков в эукариотической вставке (EI) Ago, что приводит к ослаблению репрессии, опосредованной миРНК, через неопределенный механизм. Мы показали, что связывание нагруженного миРНК человеческого Ago2 с целевой РНК с комплементарностью к начальному и 3' дополнительному регионам миРНК подготавливает EI к иерархическому фосфорилированию под действием CK1α. Добавленные отрицательные заряды электростатически способствуют освобождению мишени, освобождая Ago для поиска других мишеней после дефосфорилирования. Высокая степень сохранности потенциальных фосфосайтов в EI позволяет предположить, что такая регуляторная стратегия может быть общим механизмом регуляции репрессии, опосредованной миРНК.
