Назад
Новое исследование показывает, что опухолевый фермент-супрессор DAPK3 является необходимым компонентом мультипротеиновой системы, которая чувствует неправильный генетический материал в опухолевых клетках, и замедляет рост опухоли, активизируя механизм STING.
Врожденная иммунная система - это система раннего оповещения организма. Она постоянно сканирует клетки на наличие признаков того, что патоген или опасная мутация могут вызвать болезнь. Что она ищет прежде всего? Неуместный генетический материал. Вирусы приносят такой генетический материал в те части клетки, где его не должно быть. Раковые клетки тоже.
"Раковые клетки скрывают поврежденную ДНК", - говорит соавтор исследования, опубликованного в Nature Immunology Соня Шарма. "Неправильно размещенная ДНК или аберрантная ДНК является опасным сигналом для клетки. Это как первый звонок тревоги для иммунной системы."
Проведенное исследование описывает процесс, запускающий эту систему оповещения непосредственно внутри опухолевых клеток.
В иммунотерапии рака, механизм STING известен как критический активатор уничтожающих рак Т-клеток, который запускает мощный адаптивный иммунный ответ организма. Исследование показывает, что благодаря DAPK3 и STING иммунная система опухоли играет большую роль в раковом иммунитете, чем оценивалось ранее.
"Врожденный иммунный ответ опухоли играет важную роль в естественном росте опухоли и иммунотерапии рака", - говорит Шарма.
Опухоли развивают мутации в генах-супрессорах опухолей, что позволяет им расти быстрее, чем нормальные ткани. Открытие критической роли, которую играет DAPK3 в механизме STING, указывает на особую проблему в иммунотерапии раковых опухолей. Опухолевые клетки могут приобретать мутации, которые позволяют им уклоняться от иммунной системы, не позволяя клеткам чувствовать такие "красные флажки", такие как неправильно размещенную ДНК.
Шарма и ее коллеги обнаружили, что потеря экспрессии или функции DAPK3 в опухолевых клетках серьезно затрудняет активацию STING. Их исследования на мышиных моделях показывают, что эти опухоли скрыты от иммунной системы, и исследователи наблюдали очень мало нацеленных на борьбу с раком CD8+ Т-киллеров в DAPK3-дефицитных опухолях. В результате потери DAPK3 в опухолях была снижена чувствительность к иммунотерапии.
Потеря экспрессии DAPK3 или киназной активности нарушает активацию STING и индукцию интерферон (IFN)-β-стимулирующего гена. Дефицит DAPK3 в опухолях, продуцирующих IFN-β, приводил к их быстрому росту и снижению инфильтрации дендритных клеток CD103+CD8α+ и цитотоксичных лимфоцитов, ослабляя ответ на химио-иммунотерапию рака.
"Опухоли без DAPK3 растут быстрее в естественных условиях, потому что они уклоняются от иммунной системы. Они также резистентны к определенным режимам иммунотерапии, включая комбинированную терапию с использованием блокатора контрольных точек иммунитета - анти-PD1 ", - говорит Шарма.
Иммунотерапия для активации STING проводиться в комбинации с блокаторами контрольных точек иммунитета. Это открытие подчёркивает важность активации STING в самих опухолевых клетках - для правильного срабатывания системы раннего оповещения.
В настоящее время исследователи ищут дополнительные белки, которые играют роль в раннем врожденном иммунном ответе на рак. "В микроокружении опухоли есть много игроков", - добавляет Шарма.
