АКТУАЛЬНЫЕ НОВОСТИ И СОБЫТИЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Поиск
  1. Определен белок-мишень для улучшения качества терапии сердечных приступов

Определен белок-мишень для улучшения качества терапии сердечных приступов

backimgnext
Изображение: Pixabay

Выявлен белок, который может стать ключом к улучшению результатов лечения после инфаркта миокарда.

   Исследование, опубликованное в Journal of Biological Chemistry, предполагает, что протеинкиназа А (PKA) играет роль в некрозе клеток сердечной мышцы - основном типе гибели клеток, который обычно происходит после реперфузионной терапии - лечения, используемого для разблокировки артерий и восстановления кровотока после сердечного приступа.

   "Наше исследование показало, что выключение гена, контролирующего активность этого белка, увеличивает гибель некротических клеток и приводит к большему повреждению сердца и ухудшению его функции после инфаркта в модели грызунов", - сказал автор исследования Чжаокан Ченг. "При дальнейших исследованиях это открытие может в конечном итоге привести к разработке молекулярного препарата, который может вмешаться в этот механизм, чтобы ограничить или предотвратить гибель клеток сердечной мышцы после реперфузионной терапии".

   По словам Ченга, такой препарат может помочь уменьшить повреждения сердца и увеличить выживаемость и продолжительность жизни жертв сердечного приступа. Каждый год около 800 000 человек в США переживают инфаркт, то есть один инфаркт происходит каждые 40 секунд.

   Реперфузионная терапия, при которой используются препараты, рассасывающие тромбы, или механические средства для разблокирования закупоренных артерий, долгое время была самым эффективным методом лечения инфаркта. Хотя она значительно уменьшает повреждения сердца, пациенты, получающие такую терапию, все же испытывают некоторые повреждения, примерно половина из которых является результатом самого лечения. Это происходит потому, что быстрое восстановление кровотока в тканях сердца, испытывающих недостаток кислорода, может привести к стремительному росту свободных радикалов. При отсутствии контроля этот всплеск свободных радикалов вызывает окислительный стресс, который может привести к гибели клеток сердечной мышцы и повреждению сердца в рамках состояния, известного как ишемия/реперфузионное повреждение.

   Хотя ученые долгое время считали некроз пассивной, неизбежной формой клеточной смерти, недавние исследования показали, что некоторые формы некроза происходят в строго регулируемом режиме, который потенциально может быть объектом лечения. Однако как регулируется этот тип клеточной смерти, было известно мало, что и побудило Ченга обратить на это внимание.

   Он и его сотрудники ранее проанализировали более 20 000 генов в поисках тех, которые либо подавляют, либо способствуют гибели некротических клеток. Одним из генов, который показался им заслуживающим дальнейшего изучения, был PRKAR1A, который помогает регулировать активность PKA, кодируя белок, известный как PKA регуляторная субъединица R1alpha. В связи с этим исследователи провели серию экспериментов, чтобы проверить, может ли белок R1alpha регулировать гибель некротических клеток на модели грызунов. 

Они обнаружили, что выключение гена PRKAR1A увеличивает гибель клеток, как в культурах клеток, так и у мышей. У мышей, лишенных этого гена, также наблюдалось большее повреждение сердца и худшая сердечная функция после инфаркта, по сравнению с мышами дикого типа.

   Ченг объяснил, что в обычных условиях быстрое увеличение количества свободных радикалов после лечения инфаркта заставляет сердце запустить антиоксидантную систему защиты, встроенный защитный механизм, который помогает сдерживать свободные радикалы. Результаты нового исследования свидетельствуют о том, что антиоксидантная защитная система не может быть запущена так же эффективно, когда белок R1alpha отсутствует в сердце, что приводит к увеличению окислительного стресса, который приводит к гибели клеток и повреждению сердца.

   Он также объяснил, что белок R1alpha связывается с другим типом белка, известным как каталитические субъединицы PKA, чтобы держать активность PKA под контролем. Когда R1alpha удаляется, каталитические субъединицы становятся бесконтрольными и активность PKA возрастает, что, по мнению Чена, препятствует активации антиоксидантной защитной системы. Это позволяет предположить, что использование низкомолекулярного соединения, которое избирательно ингибирует активность PKA, может потенциально блокировать некротическую гибель клеток и привести к улучшению результатов после лечения инфаркта.

   Хотя Ченг говорит, что надеется, что их исследование в конечном итоге позволит им испытать такое соединение на животной модели, следующий шаг, который они предпринимают, - определить, существуют ли другие механизмы, с помощью которых PKA регулирует гибель некротических клеток, помимо системы антиоксидантной защиты.

Yuening Liu et al. Потеря регуляторной субъединицы 1α PKA усугубляет некроз кардиомиоцитов и ишемию/реперфузионное повреждение миокарда (аннотация).

   Реперфузионная терапия, стандартное лечение острого инфаркта миокарда, может вызвать некротическую гибель кардиомиоцитов и спровоцировать ишемию/реперфузионное повреждение (I/R) . Однако сигнальные пути, регулирующие некроз кардиомиоцитов, остаются практически неизвестными. Наш недавний геномный скрининг RNAi выявил потенциальный ген-супрессор некроза PRKAR1A, который кодирует регуляторную субъединицу PKA 1α (R1α). R1α в основном известен тем, что регулирует активность PKA путем секвестрации каталитических субъединиц PKA в отсутствие cAMP.

   В данном исследовании мы показали, что истощение R1α усиливает некроз кардиомиоцитов in vitro и in vivo, что приводит к усугублению повреждения миокарда при I/R и сократительной дисфункции. Механистически, потеря R1α снижает регуляцию антиоксидантного транскрипционного фактора Nrf2 и усугубляет окислительный стресс после I/R. Деградация эндогенного ингибитора Nrf2 Keap1 через p62-зависимую селективную аутофагию была заблокирована истощением R1α.

   Фосфорилирование p62 на Ser349 комплексом 1 (mTORC1), критический шаг во взаимодействии p62-Keap1, было индуцировано I/R, но уменьшалось при потере R1α. Активация PKA форсколином или изопротеренолом почти полностью отменяла фосфорилирование p62, индуцированное перекисью водорода. В итоге, потеря R1α вызывает чрезмерную активацию PKA и нарушает систему антиоксидантной защиты mTORC1-p62-Keap1-Nrf2, что приводит к усугублению окислительного стресса, некрозу и повреждению миокарда при I/R. 

   Наши результаты раскрывают новую роль PKA в окислительном стрессе и некрозе, которая может быть использована для разработки новых кардиопротекторных методов лечения.

Источник:

ScienceDaily, 2 June 2021

Обсудить с другими читателями:
Вам также может быть интересно