Обнаружен новый биомаркер астмы

Астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - это заболевания дыхательных путей, связанные с повышенным, неконтролируемым воспалением в тканях дыхательных путей. 

   Всплески воспаления приводят к ряду хронических, иногда угрожающих жизни симптомов, включая хрипы, кашель и одышку. В течение последних 25 лет исследователи пытались собрать воедино патофизиологию астмы, чтобы определить триггеры и факторы риска, которые приводят к появлению этих симптомов. В недавнем исследовании группа ученых из Университета Ратгерса обнаружила еще одну часть головоломки: новый биомаркер, связанный с астмой и ХОБЛ. Исследователи выяснили, что у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями уровень циклического аденозинмонофосфата (cAMP), циркулирующего в крови, значительно выше. Эта молекула участвует в огромном количестве биологических процессов, в частности, повышает чувствительность клеток к действию глюкагона и адреналина.

   В контексте астмы, cAMP посылает сигнал клеткам гладких мышц, выстилающих легкие и дыхательные пути, расслабиться. У здоровых людей гладкие мышцы, окружающие дыхательные пути, обычно расслаблены, что позволяет воздуху легко проходить через них. Однако поперечный срез дыхательных путей астматика показывает, что выстилка этих похожих структур сильно воспалена и утолщена. Во время приступа астмы участки гладких мышц начинают спазмироваться и сокращаться, задерживая воздух в альвеолах легких и блокируя прохождение воздуха в дыхательных путях.

   Согласно статье, у астматиков и больных ХОБЛ cAMP просачивается из дыхательных путей в кровь, где он теряет способность расслаблять гладкие мышцы. Исследователи обнаружили, что, блокируя утечку cAMP, белок остается локализованным в легких, что позволяет этим пациентам снова легко дышать. Кроме того, простой анализ крови на cAMP может помочь улучшить диагностику хронических заболеваний дыхательных путей. В настоящее время диагностика требует проведения целой батареи тестов для оценки дыхания у пациентов. В случае положительного диагноза пациентам обычно назначают лекарства, такие как альбутерол.

"Мы определили, что уровень cAMP в крови выше у пациентов с астмой", 

   - заявил руководитель исследования Рейнольд Панеттьери. "Это открывает возможности лучше диагностировать заболевание и создаст основу для новых терапевтических средств, которые позволят устранить утечку cAMP".

Gaoyuan Cao et al. Ингибирование ABCC1 уменьшает выброс cAMP и способствует расслаблению клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей человека (аннотация).

   В большинстве живых клеток роль второго мессенджера для 3',5'-циклического аденозинмонофосфата (cAMP) недолговечна, ограничена внутриклеточным пространством и жестко контролируется бинарным переключателем, подобным действию стимулирующего G-белка (Gαs), активирующего аденилилциклазу (производство cAMP) и cAMP-специфическую фосфодиэстеразу (распад cAMP). Используя в качестве модели гладкомышечные клетки дыхательных путей человека (HASM) в культуре, мы сообщаем, что активация β2-адренорецептора (β2AR) на поверхности клетки, рецептора, связанного с Gs-белком (GPCR), вызывает выход сАМР во внеклеточное пространство. Повышение уровня внеклеточного сАМР ([cAMP]e) долго сохраняется в культуре и индуцируется рецептор-зависимыми и рецептор-независимыми механизмами таким образом, чтобы обозначить универсальный класс ответа - повышение уровня внутриклеточного сАМР ([cAMP]i).

   Мы обнаружили, что клетки HASM экспрессируют множество мембранных транспортеров АТФ-связывающих кассет (ABC), причем ABCC1 является наиболее высоко обогащенным транскриптом, сопоставленным с белками, связанными с множественной лекарственной устойчивостью (MRPs). Мы показали, что фармакологическое ингибирование или даунрегуляция ABCC1 с помощью малой интерферирующей РНК заметно снижает β2AR-вызванный выброс cAMP из клеток HASM. Кроме того, ингибирование активности или экспрессии ABCC1 снижает базальный тонус и увеличивает β-агонист-индуцированное расслабление клеток HASM. Эти результаты выявляют ранее не признанную роль ABCC1 в гомеостатической регуляции [cAMP]i в HASM, которая может быть консервативной чертой семейства Gs-связанных GPCRs.

   Таким образом, общие особенности этого механизма активации могут открыть новые мишени для терапии обструкции воздушного потока при астме. Удивительно, но мы обнаружили, что уровень cAMP в сыворотке крови повышен в небольшой когорте пациентов с астмой по сравнению с контрольной группой, что требует дальнейшего изучения.