Назад
Циркадные ритмы, которые регулируют большинство физиологических процессов живых существ в ритме около 24 часов, являются одним из самых фундаментальных биологических механизмов.
Расшифровывая механизмы миграции клеток, лежащие в основе иммунного ответа, ученые из Женевского университета, Швейцария, и Университета Людвига-Максимилиана, Германия, показали, что активация иммунной системы модулируется в зависимости от времени суток. Действительно, миграция иммунных клеток из кожи в лимфатические узлы колеблется в течение 24 часов. Иммунная функция наиболее высока в фазе покоя, непосредственно перед возобновлением активности - во второй половине дня у мышей, которые являются ночными животными, и рано утром у людей. Эти результаты, с которыми можно ознакомиться в журнале Nature Immunology, позволяют предположить, что время суток, возможно, следует учитывать при введении вакцин или иммунотерапии против рака, чтобы повысить их эффективность.
В отличие от врожденной иммунной системы, которая реагирует немедленно, но нецеленаправленно, адаптивная иммунная система формирует долгосрочный ответ, специфичный для каждого инфекционного агента. "Адаптивной иммунной системе требуются недели, чтобы сформировать ответ, специфичный для данного патогена. Затем этот ответ сохраняется в течение длительного времени благодаря механизму клеточной памяти", - говорит Кристоф Шейерманн, профессор кафедры патологии и иммунологии и Женевского центра исследований воспаления, который возглавил это исследование. "Обычно такой механизм работает, например, во время вакцинации против вируса".
Чтобы понять роль циркадных ритмов в активации иммунитета, исследователи изучили миграцию дендритных клеток из кожи в лимфатическую систему, одну из главных составляющих адаптивного иммунного ответа. Расположенные во многих периферических органах, включая кожу, дендритные клетки мигрируют по лимфатическим сосудам в лимфатические узлы, где происходит презентация антигенов, чтобы вызвать иммунный ответ против входящего патогена.
Сначала ученые наблюдали за миграционной способностью дендритных клеток у мышей дикого типа четыре раза в день, а затем у мышей без функциональных внутренних часов. "Чтобы миграция клеток происходила правильно, не только дендритные клетки, но и клетки лимфатических сосудов должны реагировать на циркадный ритм, - объясняет Стефан Хольткамп, первый автор этого исследования. Таким образом, циркадные часы должны функционировать с обеих сторон: в клетке и в окружающей среде. В противном случае пики активности перестают возникать, и иммунная система постоянно работает в замедленном режиме.
Затем исследователи повторили свой эксперимент на клетках кожи человека, взятых у пациентов в разное время суток. "Мы выявили множество молекул, в частности хемокинов, которые участвуют в процессе миграции и экспрессия которых регулируется циркадными ритмами", - говорит Шайерманн. "Те же молекулы были обнаружены в клетках человека и мыши с инвертированным ритмом, соответствующим образу жизни этих двух видов: ночной у грызунов и дневной у людей. Это подтверждает, что данный ритм регулируется естественной активностью в соответствии с чередованием дня и ночи". Дополнительные данные также показывают, что если стимулировать иммунную систему в разное время суток, то возникают те же колебания с пиком в утренние часы. Но почему иммунная система управляется циркадным ритмом?
"Циркадные ритмы функционируют как система энергосбережения, позволяющая наилучшим образом использовать энергетические ресурсы в соответствии с самыми насущными потребностями. Может быть, это способ для иммунной системы быть начеку в те моменты, когда риск контакта с патогенами наиболее высок, через потребление пищи и/или социальные взаимодействия?".
Аналогичным образом, можем ли мы быть более уязвимы для патогенов вечером и ночью? На данный момент это невозможно сказать. Тем не менее, значение циркадного ритма для иммунной системы только начинает раскрываться и может иметь большое значение как для профилактической вакцинации, так и для применения противоопухолевой терапии или лечения аутоиммунных заболеваний. Сейчас сотрудники Шейерманна будут более подробно изучать самый первый этап иммунного ответа, когда патоген или вакцина попадает в организм.
Holtkamp, S.J. et al. Циркадные часы направляют дендритные клетки в лимфатические пути кожи (аннотация).
Миграция лейкоцитов из кожи в лимфатические узлы (ЛУ) по афферентным лимфатическим сосудам (ЛС) имеет ключевое значение для адаптивного иммунного ответа. Циркадные ритмы стали важными регуляторами перемещения лейкоцитов в ЛУ через кровь. В данном исследовании мы продемонстрировали, что дендритные клетки (ДК) имеют циркадный характер миграции в ЛС, который достигает пика в фазе покоя у мышей. Этот характер миграции определяется ритмическими градиентами экспрессии хемокина CCL21 и молекул адгезии как у мышей, так и у людей.
Хронофармакологическое воздействие на соответствующие факторы отменяет циркадную миграцию ДК. Мы идентифицировали внутриклеточные циркадные осцилляции в эндотелиальных клетках лимфатической системы кожи (LECs) и ДК, которые управляют этими ритмами, поскольку их генетическое нарушение в любом типе клеток отменяет циркадную миграцию. Эти наблюдения показывают, что циркадные часы контролируют инфильтрацию ДК в лимфатическую систему кожи, процесс, который необходим для многих адаптивных иммунных реакций и имеет значение для вакцинации и иммунотерапии.
