Назад
Меланома, разновидность рака кожи, часто излечима, если ее обнаружить и лечить на ранних стадиях.
Однако болезнь может быстро распространиться на другие органы тела и стать смертельно опасной. По данным Американского онкологического общества, ежегодно только в США от этого заболевания умирает более 7 600 человек. К счастью, ингибиторы контрольных точек иммунитета (ICI), один из видов иммунотерапии, изменили лечение некоторых видов рака, включая меланому, и улучшили качество лечения пациентов. Но, несмотря на доступность этой иммунотерапии, врачи до сих пор не могут предсказать, кто получит пользу от ICI, а кто нет.
Недавно группа исследователей из под руководством Дэвида Р. Сото-Пантохи, доцента хирургии и биологии рака, обнаружила биомаркеры крови, которые потенциально могут предсказать ответ пациента. Результаты исследования опубликованы в Clinical Cancer Research, журнале Американской ассоциации по изучению рака.
"Когда иммунотерапия работает, она может быть очень успешной и улучшать общую выживаемость. Примерно от 20% до 40% пациентов отвечают на терапию", - говорит Сото-Пантоджа. "Но срочно необходимы прогностические биомаркеры для принятия решений о лечении и разработки новых подходов к терапевтической резистентности".
Для исследования ученые проанализировали образцы крови двух групп пациентов до начала лечения, обе с меланомой III и IV стадии. Одна группа пациентов ответила на терапию ICI и имела полный или частичный ответ. Другая группа пациентов не ответила на лечение ICI и имела прогрессирование заболевания.
Авторы исследовали клеточный метаболизм циркулирующих иммунных клеток, называемых мононуклеарными клетками периферической крови, и метаболомные профили плазмы.
Раковые клетки потребляют аномальные питательные вещества и выделяют факторы, которые могут быть восприняты циркулирующими в крови клетками. По мнению Сото-Пантохи, возможно, что митохондрии циркулирующих клеток могут чувствовать эти метаболические изменения. Группа Сото-Пантохи также изучила, как эта органелла изменяет функцию в клетках крови пациентов.
"Мы обнаружили, что функциональные и молекулярные метаболические биомаркеры, которые ассоциируются с ответом на ICI, могут быть обнаружены в крови до начала лечения", - сказал Сото-Пантоя.
Циркулирующие иммунные клетки пациентов, ответивших на лечение, имели повышенную скорость внеклеточного закисления - показатель метаболизма глюкозы. Исследователи также обнаружили изменения в форме и структуре митохондрий, которые были связаны с ответом. Кроме того, специалисты выявили общую метаболическую сигнатуру, которая отличала ответивших и не ответивших - повышенное соотношение лактата и пирувата (специфические метаболиты липидов и аминокислот) и повышенный рецептор глюкозы у пациентов, ответивших на лечение.
"Наше исследование показывает новое понимание лечения меланомы, которое может быть распространено на другие виды рака", - отметил Сото-Пантоджа. "Эти биомаркеры потенциально могут привести к персонализированным стратегиям лечения для улучшения общей выживаемости".
Pierre L. Triozzi et al. Циркулирующие иммунные биоэнергетические, метаболические и генетические признаки предсказывают реакцию пациентов с меланомой на блокаду иммунных контрольных точек Anti-PD-1 (аннотация).
Цель:
Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек улучшает результаты лечения нескольких видов рака. Однако только часть пациентов отвечает на нее. Поэтому для принятия решений о лечении и разработки подходов к лечению терапевтической резистентности крайне необходимы прогностические биомаркеры.
Экспериментальный дизайн:
Мы сравнили биоэнергетику циркулирующих иммунных клеток и метаболомные профили плазмы, полученные в исходном состоянии от пациентов с меланомой, получавших анти-PD-1 терапию. Мы также провели секвенирование РНК единичных клеток (scRNAseq) для корреляции транскрипционных изменений, связанных с метаболическими изменениями, наблюдаемыми в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) и плазме пациентов.
Результаты:
PBMC респондентов до лечения имели более высокую резервную дыхательную способность и более высокую базальную гликолитическую активность по сравнению с нереспондентами. Метаболомический анализ показал, что образцы пациентов, ответивших и не ответивших на лечение, кластеризуются по-разному, что свидетельствует о различиях в метаболических сигнатурах на исходном уровне. В зависимости от ответа наблюдались различия в уровнях специфических метаболитов липидов, аминокислот и гликолитического пути. Кроме того, анализ scRNAseq выявил повышение регуляции генов Т-клеток, регулирующих гликолиз. Наш анализ показал, что SLC2A14 (Glut-14; транспортер глюкозы) был наиболее значительным геном, повышенным в популяции Т-клеток ответивших на лечение пациентов. Анализ проточной цитометрии подтвердил значительно повышенную экспрессию Glut-14 на поверхности клеток в циркулирующих популяциях CD3+, CD8+ и CD4+ у пациентов-ответчиков. Более того, LDHC также был повышен в популяции ответивших пациентов.
Выводы:
Наши результаты свидетельствуют о том, что гликолитическая сигнатура характеризует респондеров ингибиторов контрольных точек; как ECAR, так и соотношение лактата и пирувата были значительно связаны с общей выживаемостью. В совокупности эти результаты поддерживают использование биоэнергетики крови и метаболомики в качестве прогностических биомаркеров ответа пациентов на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета.
