Назад
Иммунная реакция - это балансирование: слишком большое количество может привести к воспалительному или аутоиммунному заболеванию; слишком малое может привести к серьезной инфекции. Регуляторные Т-клетки, или Tregs, являются важными игроками в достижении этого равновесия, действуя как "тормоза" на иммунную реакцию.
Следовательно контроль количества и активности Tregs имеет решающее значение для поддержания здорового иммунитета. Новые данные, полученные мульти-институциональной группой ученых, в том числе Джорджем Хаджишенгаллисом из Школы стоматологической медицины, свидетельствуют о том, что нацеливание на молекулу DEL-1, которая способствует генерации и иммунодепрессивной активности Tregs, может быть эффективным способом лечения состояний, при которых требуется укрощение воспалительной или аутоиммунной реакции.
Исследователи сообщили о своих выводах в Journal of Clinical Investigation.
"В предыдущей работе мы видели корреляцию: в процессе спада воспаления показатели Tregs повысились и показатели DEL-1 также повысились", - говорит Хаджишенгаллис. "Мы хотели понять, как они связаны".
Хаджишенгаллис и его коллеги ранее использовали мышиную модель пародонтита, чтобы показать, что DEL-1 способствует спаду воспаления - другими словами, помогает организму вернуться в нормальное состояние. В новом исследовании они снова положились на эту модель, чтобы исследовать взаимосвязь между DEL-1 и Tregs, которые, как и DEL-1, также становятся избыточными в процессе спада воспалительного процесса. У линии мышей, выведенной с дефицитом DEL-1, уровень "трегов" был значительно ниже, чем у мышей с DEL-1. В то же время их уровень Th17 клеток, типа Т-клеток, связанный с воспалением, повысился. Инъекция DEL-1 могла бы восстановить уровень "трэгсов" у мышей, у которых в противном случае был бы недостаток белка.
Корреляция давала ключ к разгадке, но не свидетельствовала о прямой связи между DEL-1 и Tregs. "Существует взаимная связь между клетками Tregs и Th17", - говорит Хаджишенгаллис. "Но мы не знали, действует ли DEL-1 на клетки Tregs или на Th17." Для понимания этой связи, они проводили эксперименты с использованием мышиных клеток в культуре, чтобы выяснить может ли DEL-1 влиять на развитие Т-клеток в зрелые Th17 или Treg-клетки. Хотя DEL-1, судя по всему, не оказывал прямого влияния на формирование Th17-клеток, его влияние на Tregs "было поразительным", - говорит Хаджишнегаллис. Было обнаружено что генерация Tregs усилилась в присутствии DEL-1. Более того, исследователи обнаружили, что иммуносупрессивная функция Т-клеток - характеристика, поддерживаемая Tregs, - была усилена при наличии DEL-1.
С большей уверенностью в том, что DEL-1 поддерживает активность Tregs, исследователи провели серию дополнительных экспериментов, которые раскрыли более детальную информацию о сигнальном пути по которому действует DEL-1. Они обнаружили, что DEL-1 взаимодействует с молекулой на поверхности Т-клетки, что активирует транскрипционный фактор под названием RUNX1, способствующий экспрессии и стабильности FOXP3, "главного регулятора" Tregs. "Без FOXP3 вы не можете иметь Tregs", - добавляет Хаджишенгаллис. Их работа показала, что DEL-1 также действовал эпигенетически для стабилизации FOXP3 путем удаления мелких молекулярных "тегов", известных как метильные группы, расположенные в области этого гена. Недостатки FOXP3 действительно связаны с серьезными заболеваниями у человека. Синдром IPEX, например, состояние, вызванное мутацией FOXP3, приводит к тому, что у людей очень малое количество "трегов" что часто приводит к развитию множества аутоиммунных заболеваний. Хотя исследователи начали с модели заболевания десен, они считали, что связь между DEL-1 и Tregs более универсальна и исследовали связь в мышиной модели острого воспаления легких, найдя ту же самую закономерность: нехватка DEL-1 ассоциировалась с резким уменьшением количества Tregs и плохим спадом воспаления.
В дальнейшей работе Хаджишенгаллис и его сотрудники надеются углубиться в механизм, проверяя, имеет ли источник DEL-1 значение с точки зрения его регулирования Tregs. Другие группы ученых возможно захотят начать применить полученные данные в моделях аутоиммунных заболеваний, которые могут быть укрощены сдвигом в балансе в сторону иммуносупрессии.
"Я считаю, что DEL-1 - это не только пародонтит и воспаление, но и потенциальная мишень при аутоиммунных заболеваниях", - говорит Хаджишенгаллис.
Оригинальная статья: https://www.jci.org/articles/v...
