Назад
Новое исследование выявило потенциальный способ лечения, который может улучшить способность иммунной системы человека находить и уничтожать раковые клетки в организме.
Ученые нашли способ ограничить активность группы клеток, регулирующих иммунную систему, что, в свою очередь, может высвободить другие иммунные клетки для атаки опухолей у раковых больных.
"Иммунная система пациента более чем способна обнаружить и удалить раковые клетки, и иммунотерапия недавно стала новым методом лечения многих видов рака", - рассказал в интервью Science Daily Нуллин Дивеча, профессор Саутгемптонского университета, возглавлявший исследование. "Однако раковые клетки могут создавать микросреду внутри опухоли, которая мешает иммунной системе работать, тем самым ограничивая общее применение и успех иммунотерапии", - продолжил он.
Обнаружение и удаление раковых клеток иммунной системой частично осуществляется группой клеток, называемых Т-эффекторными клетками (Teffs). То, насколько хорошо клетки Teff работают в обнаружении и удалении раковых клеток, частично диктуется другими Т-клетками, называемыми Т-регуляторными клетками, или сокращенно Tregs. Tregs физически взаимодействуют с клетками Teff и вырабатывают молекулы, которые снижают способность клеток Teff работать должным образом.
Дивеча добавляет: " Tregs выполняют важную функцию в человеческом организме, поскольку без них иммунная система может выйти из-под контроля и атаковать нормальные клетки организма. Однако у раковых больных нам нужно дать клеткам Teff больше свободы, чтобы они могли выполнять свою работу". Молекулы, выделяемые опухолевыми клетками, усугубляют проблему, привлекая и накапливая Tregs, что еще больше снижает активность и функции клеток Teff. Существуют механизмы, подавляющие клетки Treg, однако, поскольку клетки Treg и Teff очень похожи, они обычно приводят и к подавлению клеток Teff.
В новом исследовании, опубликованном в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, ученые показали, что ингибирование семейства ферментов в клетках под названием PIP4K может стать ответом на вопрос, как ограничить Tregs, не затрагивая Teffs. Исследовательская группа выделила Tregs от здоровых доноров и использовала генетическую технологию для подавления производства белков PIP4K. Они заметили, что потеря PIP4Ks в клетках Treg остановила их рост и реакцию на иммунные сигналы, что, следовательно, помешало им блокировать рост и функционирование клеток Teff. Важно отметить, что потеря тех же ферментов в клетках Teff не ограничивала их активность.
"Это было удивительно, поскольку PIP4K находятся в обоих типах Т-клеток в сходных концентрациях, но наше исследование показывает, что они, по-видимому, выполняют более важную функцию для Tregs, чем для Teffectors",
- сообщил Алессандро Поли, проводивший экспериментальное исследование.
Ингибирование PIP4K в качестве потенциальной терапии для пациентов требует разработки ингибирующих молекул. "Для достижения этой цели мы показали, что лечение препаратом, подобным ингибитору PIP4K, может позволить иммунной системе функционировать сильнее и быть лучше оснащенной для уничтожения опухолевых клеток".
Alessandro Poli et al. PIP4K влияют на сигналы PI3K, FOXP3 и UHRF1 и модулируют пролиферацию и иммуносупрессивную активность регуляторных Т-клеток человека (аннотация).
Регуляторные Т-клетки (Tregs) играют фундаментальную роль в поддержании периферической толерантности для предотвращения аутоиммунитета и ограничения легитимных иммунных реакций. Эта функция нарушается в опухолевых микросредах, в которых привлечение Tregs часто гасит иммунный надзор путем подавления сигнализации Т-эффекторных клеток и уничтожения опухолевых клеток. Фармакологическая настройка активности Treg без влияния на активность T обычных (Tconv) клеток, вероятно, будет полезна при лечении различных патологий человека. PIP4K2A, 2B и 2C представляют собой семейство липидных киназ, которые фосфорилируют PtdIns5P до PtdIns(4,5)P2.
Они участвуют в сигнализации стресса, выступают в качестве синтетических летальных мишеней в p53-нулевых опухолях, а у мышей потеря PIP4K2C приводит к позднему началу гипервоспаления. Соответственно, человеческий однонуклеотидный полиморфизм (SNP) вблизи гена PIP4K2C связан с предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям. Как PIP4K влияют на сигналы Т-клеток человека, неизвестно. Используя первичные Т-клетки человека ex vivo, мы обнаружили, что активность PIP4K необходима для сигнализации и иммуносупрессивной активности клеток Treg. Генетическое и фармакологическое ингибирование PIP4K в Tregs снижает сигнализацию через PI3K, mTORC1/S6 и MAPK пути, нарушает пролиферацию клеток и увеличивает индуцированную активацией клеточную смерть, щадя при этом Tconv. Сигналы PIP4K и PI3K регулируют экспрессию главного транскрипционного активатора FOXP3 и эпигенетического сигнального белка Ubiquitin-like containing PHD and RING finger domains 1 (UHRF1).
Наши исследования показывают, что фармакологическое ингибирование PIP4K может перепрограммировать идентичность Treg человека, оставляя при этом сигнальные процессы Tconv клеток и дифференцировку T-хелперов в значительной степени нетронутыми, что потенциально повышает общую иммунологическую активность.
