Назад
Исследователи также обнаружили, что некоторые молекулы, добавляемые в противораковые препараты, могут предотвратить разрушение хромосом, что может быть полезным для терапии раковых заболеваний.
Специалистов, которые внимательно следят за прогрессом в диагностике и терапии рака, заинтересует недавнее исследование того, как мутационный процесс, известный как хромотрипсис (разрушение хромосом), может способствовать росту раковых клеток в организме человека и повышению устойчивости к противораковым лекарственным препаратам. Исследование дает представление о том, как раковые клетки могут адаптироваться к различным средам, а также может предложить возможные решения проблемы лекарственной устойчивости у онкологических больных.
Это исследование может открыть новую область в диагностике рака путем анализа опухолевых клеток пациента для определения наличия хромосомных повреждений. Эти знания могут затем использоваться для восстановления поврежденных хромосом или для определения того, какие терапевтические препараты будут наиболее эффективны при лечении пациента, что является ключевым элементом прецизионной медицины.
Разрушенные хромосомы
Хромосомы подвергаются разрушению хромотрипсисом на несколько фрагментов, а затем сшиваются обратно с помощью процессов репарации ДНК. Однако не все фрагменты возвращаются в отремонтированную хромосому, и это может быть проблемой.
"Во время хромотрипсиса хромосома в клетке разбивается на множество фрагментов, в некоторых случаях - на сотни, а затем собирается в перетасованном виде", - рассказывает автор исследования Офер Шошани. "Некоторые части теряются, в то время как другие сохраняются в виде экстрахромосомной ДНК (ecDNA). Некоторые из этих элементов ecDNA способствуют росту раковых клеток и образуют хромосомы минимального размера, называемые double minutes (двойные минихромосомы)".
Исследования показали что до половины всех клеток рака содержат фрагменты хромосом ecDNA, стимулирующих развитие рака.
Некоторые препараты от рака могут провоцировать резистентность
Для проведения своего исследования ученые провели полногеномное секвенирование раковых клеток, у которых развилась лекарственная устойчивость. Их данные показали, что хромотрипсис стимулирует образование ecDNA, и что этот процесс также может быть спровоцирован некоторыми химиотерапевтическими препаратами. Исследователи также обнаружили, что конкретный тип повреждений, которые могут быть вызваны этими препаратами, может обеспечить реинтеграцию ecDNA обратно в хромосомы.
"Мы показываем, что когда мы разрушаем хромосому, эти ecDNA имеют тенденцию попадать в разрыв и запечатывать его, служа почти как клей ДНК", - говорит Шошани. "Поэтому, некоторые из тех самых препаратов, которые используются для лечения рака, могут также стимулировать лекарственную устойчивость, создавая двойные разрывы ДНК".
Предотвращение разрушения ДНК и снижение лекарственной устойчивости
Ученые также обнаружили, что образование ecDNA может быть остановлено путем соединения некоторых препаратов от рака с молекулами, которые в первую очередь предотвращают разрушение ДНК, тем самым снижая лекарственную устойчивость.
"Это означает, что подход, при котором мы комбинируем ингибиторы репарации ДНК с такими веществами, как метотрексат или вемурафениб, потенциально может предотвратить возникновение лекарственной устойчивости у онкологических больных и улучшить клинические результаты", - сказал Шошани.
"Наша идентификация повторяющихся разрушений ДНК как движущей силы лекарственной устойчивости к противораковым препаратам и путей восстановления ДНК, необходимых для повторной сборки разрушенных хромосомных фрагментов, позволит рационально проектировать комбинированные лекарственные препараты для предотвращения развития лекарственной устойчивости у онкологических больных, тем самым улучшая исходы", - сообщил Дон Кливленд, один из авторов статьи.
Это исследование, проведенное Школой медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего и филиалом Людвигского института онкологических исследований в Калифорнийском университете в Сан-Диего, является последним примером того, как ученые получают важные знания о том, как функционирует геном человека.
Для закрепления преимуществ этого исследования необходимы дополнительные исследования и клинические испытания, однако предварительные результаты многообещающи и могут привести к новой диагностике и лечению рака.
