Назад
Исследователи из Онкологического института Хантсмана при Университете штата Юта сообщают в Nature Communications о новых важных сведениях о том, как клетки ведут атаку на меланому.
Меланома - это агрессивный тип рака кожи, который может возникнуть из-за чрезмерного воздействия солнца, частых солнечных ожогов, генетики и других факторов окружающей среды. Меланома, как и все раковые заболевания, зарождается внутри клеток. Специально созданные и усовершенствованные в течение миллиардов лет, клетки являются экспертами в работе над устранением и исправлением возникающих ошибок. Опухоль начинается, когда клетка снова и снова создает ошибочные копии самой себя. Если не принимать меры, эти дефектные копии клеток продолжают расти, превращаясь в сложные экосистемы, которые становятся опухолями. Некоторые опухоли, например, меланомы, могут развивать механизмы для поддержания себя кровотоком и кислородом. Они также могут рассылать раковые клетки по организму для размножения в других органах, что в конечном итоге приводит к смерти.
Иммунотерапия, которая тренирует иммунную систему для борьбы с раковыми клетками, иногда может быть эффективной при лечении меланом. У некоторых пациентов наблюдается длительный и стойкий ответ на иммунотерапию. Однако опухоли многих пациентов вскоре учатся обманывать препараты.
Понимание того, как клетки создают защиту против агрессивной опухоли, такой как меланома, заинтересовало Райана О'Коннелла, профессора патологии в Университете здравоохранения Юты. Его лаборатория работает над тем, чтобы понять, как взаимодействуют иммунные и раковые клетки, лучше понять сложные метаболические процессы внутри и вокруг клеток и использовать эти знания для разработки более эффективных методов лечения рака.
В этом исследовании О'Коннелл и его сотрудники обнаружили ключевой метаболический "переключатель", управляемый ферментом, никотинамид фосфорибозилтрансферазой, или NAMPT. Они узнали, что NAMPT играет важную роль в том, как определенные иммунные клетки борются с опухолями меланомы.
"Мы были заинтересованы в лучшем понимании NAMPT, поскольку она увеличивается в макрофагах, в ответ на интерферон, который, как известно, важен для эффективного противоопухолевого ответа", - говорит О'Коннелл. О'Коннелл и его группа использовали секвенирование РНК следующего поколения, чтобы определить, какие метаболические гены увеличиваются в иммунных клетках в ответ на различные опухолевые процессы.
"NAMPT был главным хитом", - говорит О'Коннелл. Исследовательская группа обнаружила, что специфический воспалительный сигнальный путь запускает NAMPT. Они обнаружили, что когда этот индуцибельный путь NAMPT прерывается, противоопухолевая функция клеток также нарушается.
Исследование проводилось под руководством Уоррена Вота, сотрудника лаборатории О'Коннелла, который помог разработать и провести эксперименты по изучению роли NAMPT. Используя исследования клеток в лабораторных условиях, Вот смог понять, как NAMPT индуцируется в иммунных клетках и что происходит, если иммунные клетки блокируют индукцию NAMPT. Затем группа провела эксперимент с использованием мышиной модели и обнаружила, что тот же путь NAMPT необходим для того, чтобы клетки мыши начали проявлять противоопухолевую активность.
Далее специалисты изучили данные опухолей человека с помощью The Cancer Genome Atlas, федеральной программы геномики рака, которая молекулярно охарактеризовала более 20 000 первичных раковых и соответствующих нормальных образцов по 33 типам рака. Критическая роль пути NAMPT также была фактором в геномных данных, которые они анализировали.
"Основываясь на этой работе, мы хотим понять, могут ли новые методы лечения, усиливающие NAMPT-путь в иммунных клетках опухолей пациентов, привести к улучшению результатов", - говорит О'Коннелл. Он надеется, что следующим шагом будет понимание того, может ли терапия, усиливающая этот путь в определенных иммунных клетках, стать основой для более эффективного лечения и может ли высокий уровень NAMPT в опухолях предсказать, будет ли пациент хорошо реагировать на некоторые виды иммунотерапии, которые дают противоречивые результаты.
Эта работа дополняет совокупность доказательств того, что метаболическое состояние опухолей, иммунных клеток и микроокружения опухоли в целом может оказывать глубокое влияние на течение болезни, контролируя идентичность и функциональность иммунных клеток, которые либо борются за уничтожение опухоли, либо способствуют росту рака. Группа О'Коннелла также нашла убедительные доказательства того, что данное исследование применимо и к другим видам рака.
Thomas B. Huffaker et al. Stat1-связанный энхансер способствует экспрессии и функции Nampt в опухоль-ассоциированных макрофагах (аннотация).
Реакции макрофагов, ассоциированные с опухолью, регулируются различными метаболическими состояниями, которые влияют на их функцию. Однако способность специфических сигналов в местном микроокружении опухоли программировать метаболизм макрофагов остается недостаточно изученной. В данном исследовании мы определили, что NAMPT, фермент, ограничивающий скорость синтеза NAD, является мишенью STAT1 во время активации клеток гамма интерфероном, важным фактором поляризации макрофагов и противоопухолевого ответа.
Мы показали, что STAT1 занимает консервативный элемент в первом интроне Nampt, названный Nampt-Regulatory Element-1 (NRE1). В результате нарушения NRE1 или фармакологического ингибирования подмножество генов M1 становится чувствительным к активности NAMPT через его влияние на гликолитические процессы. Для профилирования in vivo NRE1-дефицитных ответов была использована scRNAseq опухоль-ассоциированных лейкоцитов в опухолях меланомы путем создания уникального штамма мышей.
Снижение экспрессии Nampt и воспалительных генов присутствует в определенных популяциях миелоидов и APC; более того, целевая абляция NRE1 в макрофагальных линиях приводит к увеличению опухолевого бремени. Наконец, повышенная экспрессия NAMPT коррелирует с ответами на IFNγ и выживаемостью пациентов с меланомой.
Данное исследование идентифицирует IFN и STAT1-индуцируемый Nampt как важный фактор, который формирует метаболическую программу и функцию макрофагов, ассоциированных с опухолью.
