Назад
В ходе новаторского исследования ВИЧ-инфицированных людей ученые Университета Альберты обнаружили, что нейтрофилы, играют определенную роль в нарушении функций и количества Т-клеток, а также в сопутствующем хроническом воспалении, характерном для ВИЧ-инфекции.
Нейтрофилы являются основой частью иммунной системы организма и самым многочисленным типом лейкоцитов, составляя от 60 до 80 % циркулирующих в крови иммунных клеток. Однако, в отличие от других типов лейкоцитов, нейтрофилы крайне недолговечны, их нельзя замораживать и размораживать, как другие иммунные клетки, что делает их крайне сложными для изучения, говорит руководитель исследования Шокроллах Элахи.
"Нейтрофилы живут от нескольких часов до дня или двух максимум", - говорит Элахи. Организм производит большое количество нейтрофилов, они выполняют свою работу, а затем умирают и должны восстанавливаться в костном мозге". Но несмотря на то, что нейтрофилы являются самыми многочисленными лейкоцитами в кровообращении, их роль в контексте ВИЧ не очень хорошо определена".
В исследовании, опубликованном в журнале PLOS Biology, Элахи и его коллеги изучили свежие образцы крови 116 ВИЧ-инфицированных и 60 людей без вируса. Они провели комплексное секвенирование всех генов, экспрессируемых в нейтрофилах обеих групп, чтобы определить любые различия между ними. "Мы обнаружили, что не все ВИЧ-инфицированные имеют схожие типы нейтрофилов", - говорит Элахи. "По мере прогрессирования заболевания ВИЧ нейтрофилы становятся более активированными и более мощными, и в свою очередь активируют Т-клетки организма, что, вероятно, вызывает некоторые проблемы, связанные с ВИЧ-инфекцией, такие как воспаление и быстрое старение".
Элахи говорит, что нейтрофилы действуют как система раннего оповещения - когда они обнаруживают опасный объект, такой как вторгающийся микроб, они выделяют белки, сигнализирующие другим иммунным клеткам об опасности. Эта активация может быть высокой или низкой, более или менее сильной, в зависимости от серьезности опасности и реакции других иммунных клеток.
Одним из белков, выделяемых нейтрофилами, является галектин-9, который Элахи ранее связывал с сильным воспалением и цитокиновым штормом у пациентов с COVID-19. Группа Элахи сообщила, что когда нейтрофилы чувствуют опасность, например, инфекцию, они испытывают стресс и высвобождают галектин-9. Когда белок начинает насыщать кровь, он может взаимодействовать с различными иммунными клетками. Например, исследователи обнаружили, что галектин-9 сильно взаимодействует с Т-клетками и делает их более восприимчивыми к ВИЧ-инфекции, вызывая каскадный эффект, который приводит к гипериммунному ответу и воспалению.
Предыдущие работы Элахи показали, что у пациентов с ВИЧ и некоторыми формами рака наблюдается повышенный уровень галектина-9 в крови. Однако в последнем исследовании ему удалось определить основной источник этого белка. "Мы впервые обнаружили, что мембрана нейтрофилов покрыта галектином-9 как одеялом", - сказал он.
"Когда нейтрофилы становятся высокоактивными, секреция галектина-9 может активировать Т-клетки через взаимодействие с другой молекулой - CD44, которая затем способствует развитию хронического воспаления у пациентов с ВИЧ".
Исследование нейтрофилов, проведенное Элахи, показало, что "тревожная" реакция выделения белков, таких как галектин-9, связана с окислительным стрессом - состоянием, при котором организм не в состоянии естественным образом детоксифицировать или удалить определенные кислородсодержащие молекулы, которые становятся вредными для клеток. Считается, что окислительный стресс играет роль в развитии таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рак, сердечная недостаточность и аутизм.
Основываясь на своих результатах, Элахи считает, что предотвращение выделения галектина-9 может стать мощным инструментом для снижения многих негативных последствий ВИЧ-инфекции. Его коллектив уже добился определенного прогресса в снижении окислительного стресса с помощью органического антиоксидантного соединения под названием флуретин и витамина С.
"Мы изучали флуретин и витамин С в лаборатории, и наши данные очень многообещающие", - рассказывает Элахи. "Мы знаем, что оба они хорошо снижают выделение галектина-9, поэтому мы считаем, что они могут предотвратить гиперактивацию нейтрофилов. Мы надеемся, что наши результаты послужат толчком к возобновлению исследований роли нейтрофилов в активации Т-клеток при других острых и хронических заболеваниях".
Элахи отметил, что исследование подтверждает, что самое важное для людей, живущих с ВИЧ или подверженных риску заражения вирусом, - как можно скорее пройти скрининговый тест.
"Если вирус будет обнаружен на ранней стадии и они смогут пройти курс антиретровирусной терапии, то это остановит прогрессирование заболевания и уменьшит многие осложнения, связанные с развитием ВИЧ".
Garett Dunsmore et al. Нейтрофилы способствуют активации Т-клеток через регулируемое высвобождение CD44-связанного галектина-9 с поверхности клетки во время ВИЧ-инфекции (аннотация).
Взаимодействие нейтрофилов с Т-клетками было предметом споров и разногласий. Предыдущие исследования показали, что нейтрофилы могут подавлять или активировать Т-клетки. Несмотря на эти исследования, взаимодействие между нейтрофилами и Т-клетками остается в значительной степени неизученной областью. В настоящем исследовании на основе анализа РНК-секвенирования (RNA-seq) мы обнаружили, что нейтрофилы имеют дифференциальный транскрипционный и функциональный профиль в зависимости от количества CD4 Т-клеток у ВИЧ-инфицированного человека. В частности, мы обнаружили, что нейтрофилы здоровых людей экспрессируют поверхностный галектин-9 (Gal-9), который снижается при активации, и постоянно снижается у ВИЧ-инфицированных людей.
Однако даун-регуляция Gal-9 была связана с количеством CD4 Т-клеток у пациентов. Нестимулированные нейтрофилы экспрессируют высокий уровень поверхностного Gal-9, который связан с CD44, а при стимуляции нейтрофилы депальмитоилируют CD44 и вызывают его перемещение из липидного каркаса. Этот процесс вызывает высвобождение Gal-9 с поверхности нейтрофилов. Кроме того, мы обнаружили, что экзогенный Gal-9, выделяемый нейтрофилами, связывается с CD44 на клеточной поверхности Т-клеток, что способствует активации LCK и впоследствии усиливает активацию Т-клеток. Более того, этот процесс регулируется гликолизом и может быть подавлен интерлейкином (IL)-10.
В совокупности наши данные раскрывают новый механизм выделения Gal-9 с поверхности нейтрофилов. Это может объяснить повышенный уровень Gal-9 в плазме крови ВИЧ-инфицированных людей как основной механизм хорошо описанной хронической иммунной активации при ВИЧ-инфекции. Данное исследование открывает новую роль выделения Gal-9 из нейтрофилов. Мы ожидаем, что наши результаты послужит толчком к возобновлению исследований роли нейтрофилов в активации Т-клеток при других острых и хронических заболеваниях, а также к разработке более совершенных стратегий для модулирования выделения Gal-9.
