Назад
Исследователи обнаружили, как редкое изменение ДНК восстанавливает равновесие иммунной системы пациентов с опасным для жизни генетическим иммунодефицитом.
Ученые Гарванского института медицинских исследований обнаружили, что три пациента с тяжелым генетическим иммунодефицитом спонтанно устраняли вредоносные варианты в своей ДНК и со временем восстанавливали нормальную иммунную функцию. По мере роста и деления клеток ДНК копируется из родительской клетки, чтобы дать инструкции новым дочерним клеткам. Случайные изменения, которые происходят по мере копирования ДНК, обычно безвредны, но в некоторых случаях связаны с развитием таких заболеваний, как рак.
Однако, возглавляемый Гарваном Консорциум клинических исследований в области иммуногеномики (CIRCA) обнаружил, что три пациента с дефицитом DOCK8 исправили дефектные гены с помощью редкого изменения ДНК, известного как соматическая реверсия.
"Дефицит DOCK8 является редким наследственным заболеванием, вызванным ошибками в гене DOCK8, и характеризуется повторяющимися бактериальными, вирусными и грибковыми инфекциями, а также тяжелыми аллергическими реакциями и некоторыми видами рака. Неожиданно три пациента с дефицитом DOCK8 перенесли соматическую реверсию. Это удивительное явление имеет последствия для будущей терапии часто смертельных заболеваний", - говорит Стюарт Тандже старший автор выводов, опубликованных в Journal of Clinical Investigation.
Пациенты с дефицитом DOCK8 испытывают болезненные и истощающие симптомы, которые начинаются с самого раннего детства и могут быть трудно диагностированы из-за редкости заболевания.
"Симптомы дефицита DOCK8 обычно лечатся с помощью местного лечения кожи и антибиотиками. Но для того, чтобы у большинства пациентов была долгосрочная надежда на нормальную жизнь, им требуется пересадка костного мозга, чтобы заменить их иммунные клетки с дефицитом DOCK8 нормальными здоровыми клетками от совместимого донора", - говорит Синди Ма, соавтор статьи.
В своем исследовании ученые использовали сложные генетические, молекулярные, клеточные и функциональные анализы для изучения иммунных клеток трех пациентов с диагнозом дефицита DOCK8 - одного пациента в Сиднее и двух во Франции. Пациенты в возрасте от 18 до 45 лет, страдавшие от инфекций и сыпи с момента рождения начали испытывать значительные улучшения в своем состоянии при отсутствии значимого лечения. Исследователи проанализировали геном иммунных клеток пациентов и заметили, что некоторые клетки претерпели соматическую реверсию - они накопили случайные мутации внутри гена DOCK8, что вернуло вредоносные вариации их ДНК обратно в нормальный код ДНК.
" У каждого пациента наблюдались улучшения в развитии тяжелой аллергии и уменьшение количества тяжелых инфекций по мере того, как все больше иммунных клеток начинали вырабатывать нормальный белок DOCK8", - говорит Бетани Пиллэй, соавтор статьи. "У одной из пациенток, 25-летней женщины, наблюдалось общее улучшение состояния здоровья, и в последние годы не было серьезных инфекций. Мы отслеживали ее прогресс в течение нескольких лет и видели воздействие на иммунную систему, похожее на воздействие DOCK8-дефицитных пациентов, которым была сделана пересадка костного мозга. Постепенно она заселяла свой кровоток нормальными, здоровыми клетками".
Дефицит DOCK8 поражает сотни пациентов во всем мире, и без таких вмешательств, как пересадка костного мозга или редких "спасительных событий", как соматическая реверсия, 50% пациентов умирают, не достигнув 20-летнего возраста. Одним из новых подходов к лечению наследственных иммунодефицитов, таких как дефицит DOCK8, является генная терапия, при которой собственные клетки пациента удаляются, а вредные генные варианты заменяются здоровыми. Эти клетки затем вводятся обратно в тело пациента, где риск отторжения намного ниже, так как клетки возникли в собственном теле пациента.
По словам Тандже, генная терапия была использована для успешного лечения небольшого, но растущего числа генетических заболеваний, однако в настоящее время она недоступна для пациентов с DOCK8-дефицитом.
"Наше исследование предполагает, что введение даже нескольких здоровых клеток в организм пациентов с редкими генетическими заболеваниями может быть эффективным лечением, если эти клетки размножаются с течением времени и, следовательно, являются многообещающим потенциальным терапевтическим средством в будущем".
