Назад
Исследователи из Медицинской школы Университета Индианы узнали больше о том, как специальные регуляторные Т-клетки могут влиять на реакцию иммунной системы и как этими клетками можно манипулировать для потенциального лечения пищевой аллергии и аутоиммунных заболеваний.
В исследовании, недавно опубликованном в журнале Science Immunology, ученые сосредоточили внимание на регуляторных Т-клетках, или Treg-клетках, которые регулируют иммунные реакции в организме и поддерживают иммунную систему в рабочем состоянии во время борьбы с патогенами. В некоторых случаях иммунная система становится чрезмерно чувствительной, что приводит к аутоиммунным заболеваниям, таким как диабет 1 типа или волчанка, пищевой аллергии и другим проблемам. Исследователи смогли определить различия в изоформах, контролирующих Treg-клетки, и то, как это влияет на иммунную функцию организма.
"Существует определенный ген, контролирующий эту регуляторную группу Т-клеток, которая управляет иммунным ответом", - говорит Баохуа Чжоу, ведущий автор исследования. "Клетки Treg могут помочь поддерживать правильный баланс, чтобы иммунная система не реагировала слишком сильно или слишком слабо".
Человеческий ген FOXP3 производит две основные изоформы путем альтернативного сплайсинга - более длинную изоформу и более короткую изоформу. Эти две изоформы естественным образом экспрессируются в организме человека, но их различия в контроле фенотипа и функциональности регуляторных Т-клеток оставались неясными. В данном исследовании ученые показали, что у пациентов, экспрессирующих только короткую изоформу, не удается поддерживать собственную толерантность и развиваются такие проблемы, как иммунодефицит, полиэндокринопатия и X-сцепленная энтеропатия (IPEX). Они выявили различные функции изоформ FOXP3 для регуляции Treg-клеток и иммунного гомеостаза.
"Теперь, когда мы знаем различные функции изоформ, мы надеемся изучить, как их можно изменить, что может привести к новым методам лечения аутоиммунных заболеваний и аллергии", - сказал Чжоу. "Мы также можем потенциально манипулировать ими, чтобы удержать организм от неправильной реакции на такие заболевания, как рак. Если Т-клетки подавляют противоопухолевый ответ, можем ли мы это изменить?".
Jianguang Du et al. Экзон 2 FOXP3 контролирует стабильность Treg-клеток и аутоиммунитет (аннотация).
В отличие от гена Foxp3 мыши, который кодирует только один белковый продукт, FOXP3 человека кодирует две основные изоформы посредством альтернативного сплайсинга - более длинную изоформу (FOXP3 FL), содержащую все кодирующие экзоны, и более короткую изоформу, лишенную аминокислот, кодируемых экзоном 2 (FOXP3 ΔE2). Эти две изоформы естественным образом экспрессируются у человека, однако их различия в контроле фенотипа и функциональности регуляторных Т-клеток остаются неясными.
В данном исследовании мы показали, что у пациентов, экспрессирующих только более короткую изоформу, не удается поддерживать собственную толерантность и развивается синдром иммунодефицита, полиэндокринопатии и энтеропатии, сцепленный с Х-сетью (IPEX). У мышей с делецией экзона 2 Foxp3 наблюдается чрезмерная реакция фолликулярных хелперных Т (TFH) и герминального центра В (GC B) клеток, развивается системное аутоиммунное заболевание с выработкой анти-dsDNA и антинуклеарных аутоантител, а также иммунный комплексный гломерулонефрит. Несмотря на нормальную супрессивную функцию в анализах in vitro, регуляторные Т-клетки, экспрессирующие FOXP3 ΔE2, нестабильны и достаточны для индукции аутоиммунитета при переносе в Tcrb-дефицитных мышей. Механистически, изоформа FOXP3 ΔE2 обеспечивает повышенную экспрессию отдельных цитокинов, но пониженную экспрессию ряда позитивных регуляторов Foxp3 без изменения связывания с локусами этих генов.
Эти результаты раскрывают незаменимые функции области экзона 2 FOXP3, подчеркивая роль в регуляции транскрипционной программы, которая поддерживает стабильность Treg и иммунный гомеостаз.
