Назад
Правила детской игры "красный свет, зеленый свет" просты: красный цвет всегда означает "стоп", а зеленый - "вперед".
Но теперь исследователи из Японии обнаружили, что ключевой белок, участвующий в сигнализации В-клеток, действует как красный свет для сигнализации в здоровых клетках и как зеленый свет для сигнализации в клетках при иммунодефиците. В исследовании, опубликованном в журнале Science Signaling, ученые обнаружили, что CD22, важнейшая молекула в сигнализации В-клеток, переключается с ингибирующей роли на активирующую роль, когда сигнализация рецепторов В-клеток (BCR) нарушается из-за генетического дефекта, вызывающего иммунное расстройство.
Контакт между BCR и чужеродными захватчиками побуждает В-клетки вырабатывать антитела, а CD22 ингибирует BCR-сигнализацию, чтобы В-клетки не выделяли антитела ненадлежащим образом. Интересно, что предыдущие исследования показывают, что это ингибирование регулируется связыванием CD22 с другими факторами, экспрессируемыми на той же клетке. Напротив, белок под названием CD45 является основным активатором BCR-сигнализации, а дефекты в гене, кодирующем CD45, вызывают синдром иммунодефицита.
"CD45 обычно усиливает BCR-сигнализацию", - объясняет Чизуру Акацу, ведущий автор исследования. "Когда CD45 отсутствует в лабораторных клеточных линиях, BCR-сигнализация резко снижается; однако у мышей при отсутствии CD45 сигнализация нарушается не так сильно, что позволяет предположить наличие какого-то компенсаторного механизма".
Чтобы изучить связь между CD22 и восстановлением сигнала BCR в отсутствие CD45, исследователи нарушили связывание всех партнеров по взаимодействию CD22 либо постоянно, либо на короткое время и посмотрели, как это повлияло на сигнал BCR. "Результаты оказались совершенно неожиданными", - говорит Акацу. "Резкое нарушение связывания между CD22 и его лигандами не повлияло на восстановление BCR-сигнализации в В-клетках, лишенных CD45, в то время как постоянное нарушение этого связывания привело к значительно меньшему восстановлению BCR-сигнализации".
Как выяснилось, клетки, в которых сигналинг был восстановлен, экспрессировали необычно высокие уровни BCR, что объясняло их способность продолжать функционировать относительно нормально. Сигнализация BCR происходит на низком уровне даже в отсутствие стимуляции чужеродными антигенами, и эта низкоуровневая устойчивая сигнализация необходима для развития и выживания В-клеток. Поскольку BCR является эндогенным лигандом CD22, постоянное связывание CD22 с его лигандами способствует ингибированию стабильного BCR-сигналинга CD22. Если BCR-сигналинг нарушен дефектом, таким как дефицит CD45, стабильный уровень сигналинга заметно снижается из-за дефекта сигналинга вместе с ингибированием сигнала CD22; поэтому выживают только В-клетки, экспрессирующие высокий уровень BCR. Благодаря этому механизму CD22 парадоксальным образом восстанавливает BCR-сигнализацию в иммунодефицитных В-клетках.
"Что действительно интересно в этих результатах, так это то, что они могут указывать на способ восстановления иммунной функции у пациентов с иммунными нарушениями, связанными с дефицитом сигналов В-клеток", - утверждает Акацу.
Учитывая, что В-клетки и иммуноглобулины присутствуют - хотя и в значительно уменьшенном количестве - у иммунодефицитных пациентов с дефектами BCR-сигнализации, CD22 может быть полезной мишенью для лечения. Активация CD22 может помочь восстановить функцию В-клеток у пациентов с дефицитом В-клеточной сигнализации, таким как Х-сцепленная агаммаглобулинемия.
Chizuru Akatsu et al. Ингибиторный корецептор CD22 восстанавливает сигнализацию В-клеток, регулируя развитие Cd45 -/- иммунодефицитных В-клеток (аннотация).
Белковая тирозинфосфатаза CD45 играет решающую роль в сигнализации антигенного рецептора В-клеток (BCR), активируя киназы семейства Src. Cd45-/- мыши показывают измененное развитие В-клеток и фенотип, вероятно, связанный со снижением сигнализации в стабильном состоянии; однако В-клетки Cd45-/- демонстрируют относительно нормальную сигнализацию, индуцированную лигированием BCR. Исследуя, как восстанавливается BCR-сигнализация в клетках Cd45-/-, мы обнаружили, что корецептор CD22 переключился с ингибирующей на стимулирующую функцию в этих клетках. Мы нарушили способность CD22 взаимодействовать со своими лигандами в Cd45-/- В-клетках, создав мышей Cd45-/-St6galI-/-, которые не могут синтезировать гликановый лиганд CD22, или обработав Cd45-/- В-клетки in vitro сиалозидом GSC718, который ингибирует связывание лиганда с CD22.
Сигнализация, вызванная лигированием BCR, снижалась при дефиците ST6GalI, но не при обработке GSC718, что позволяет предположить, что CD22 восстанавливает сигнализацию, вызванную лигированием BCR, в зрелых В-клетках Cd45-/- путем изменения клеточных фенотипов во время развития. CD22 был необходим для увеличения поверхностного количества IgM-BCR на В-клетках Cd45-/-, что усиливало сигнализацию. Поскольку выживание В-клеток зависит от стабильной сигнализации BCR, количество IgM-BCR, вероятно, увеличилось в результате селективного выживания IgM-BCRhi Cd45-/- В-клеток благодаря CD22-опосредованной сигнализации в условиях значительно сниженной стабильной сигнализации.
Поскольку количество поверхностных IgM-BCR увеличено на В-клетках пациентов с другими дефицитами BCR-сигнализации, включая Х-сцепленную агаммаглобулинемию, наши результаты позволяют предположить, что CD22 может способствовать частичному восстановлению функции В-клеток у этих пациентов.
