Назад
Впервые были выявлены мутации ДНК в клетках печени, которые влияют на метаболизм и чувствительность к инсулину у пациентов с заболеваниями печени.
Эти мутации характерны для заболеваний печени, связанных с ожирением, диабетом 2 типа и хроническим употреблением алкоголя. Исследование выявило пять генов, которые мутируют у людей с заболеваниями печени, и позволило глубже понять роль, которую три из них играют в нарушении жирового обмена, наблюдаемого при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) и хроническом употреблении алкоголя. Исследование, опубликованное в журнале Nature, показывает, что эти мутации снижают чувствительность клеток печени к инсулину, а устойчивость к действию инсулина является отличительной чертой диабета 2 типа. Эти результаты показывают, что мутации, приобретенные в течение жизни человека, могут нарушить способность печени нормально реагировать на пищевые сахара и жиры.
В будущем понимание структуры генетических мутаций в печени пациента может помочь установить правильный диагноз. Эти мутации также могут быть использованы для характеристики различных подтипов заболеваний печени, что, возможно, поможет подобрать лечение для каждой группы. Кроме того, хотя необходимы дополнительные исследования, эта работа может привести к созданию потенциальной новой модели для понимания того, как мутации в определенных типах клеток могут способствовать развитию системных метаболических заболеваний, таких как диабет.
В настоящее время, по оценкам, в мире насчитывается около 1,5 миллиарда случаев хронических заболеваний печени, при этом заболевания печени являются третьей ведущей причиной преждевременной смерти в Великобритании. Наиболее распространенными причинами хронических заболеваний печени являются хроническое употребление алкоголя, вирусные гепатиты и НАЖБП, которая связана с ожирением и диабетом 2 типа.
В данном исследовании было проанализировано 1590 геномов из образцов печени 34 пациентов, включая как пациентов со здоровой печенью, так и пациентов с заболеваниями печени. Специалисты выявили пять генов в гепатоцитах, которые мутировали у пациентов с заболеваниями печени. Три из них были генами, которые оказывают непосредственное влияние на то, как клетки печени метаболизируют жир и реагируют на инсулин.
При высоком потреблении алкоголя или калорий инсулин дает сигнал клеткам печени принять, переработать и накопить большое количество жира. Если это продолжается в течение длительного времени, то бремя хранения избыточного жира повреждает клетки, что приводит к воспалению, хроническому заболеванию печени и, в конечном итоге, к рубцеванию (циррозу) печени. Клетки, имеющие мутации в генах, выявленных в исследовании, не реагируют на сигналы инсулина и поэтому не поглощают жиры. Это позволяет им избежать повреждений, вызванных накоплением избыточного жира, и позволяет этим мутировавшим клеткам выживать и расти. Однако, хотя эти мутации приносят пользу отдельной клетке печени, они могут нарушить способность этой клетки вносить вклад в функционирование печени в целом.
Примечательно, что многие из пациентов имели несколько независимых мутаций в генах метаболизма. У некоторых пациентов это привело к тому, что мутации в совокупности затронули до 15-25 % всей печени, а такое большое количество клеток печени, несущих мутации, может привести к изменениям в работе печени в масштабах всего органа. В печени отдельного пациента один и тот же ген метаболизма часто подвергался повторяющимся мутациям. Однако у разных пациентов картина мутаций была различной, что позволяет предположить, что можно разделить заболевания печени на различные подгруппы, определяемые по характеру мутаций. Дальнейшие исследования позволят разработать и подобрать новые методы лечения для этих подгрупп.
Стэнли Нг, первый автор исследования, говорит: "Болезни печени - это сложное заболевание, которое часто находится в центре других проблем и состояний, таких как ожирение и диабет 2 типа. Однако взаимосвязь между этими заболеваниями плохо изучена. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять генетические связи между этими заболеваниями и клинические последствия мутаций для пациентов, наше исследование приводит к увлекательному новому пониманию системных заболеваний и способов их диагностики, ведения и терапии. Понимание роли этих и других мутаций в заболевании печени может помочь выявить тех, кто подвержен повышенному риску будущих осложнений, таких как метаболические проблемы или рак печени".
"Интересно, что ни одна из мутаций в генах метаболизма не была связана с развитием рака печени, возможно, потому, что раковые клетки жаждут питательных веществ, а эти мутации могут нарушить способность клеток удовлетворять метаболические потребности".
"Эта информация может оказаться полезной для понимания изменений, которые претерпевает рак печени, развиваясь на фоне хронического заболевания печени. Это исследование демонстрирует, что широта этой работы выходит за рамки рака, в том числе помогает нам больше узнать о роли мутаций в других заболеваниях, таких как болезни печени".
Питер Кэмпбелл, старший автор исследования, отмечает: "Мутации, приобретенные в определенных типах клеток, таких как клетки печени, ранее не рассматривались как фактор, способствующий биологии таких заболеваний, как ожирение и диабет 2 типа. В этом и заключается радость науки - мы начали это исследование в надежде понять, как рак печени возникает в результате хронического заболевания печени, но вместо этого предложили новую захватывающую модель, в которой одно и то же генетическое событие приобретается много раз независимо в печени, в совокупности составляя значительную часть клеток печени. Мутации могут защищать клетки печени от токсичности, но только за счет того, что позволяют этим клеткам уклоняться от своих метаболических обязанностей".
Stanley W. K. Ng et al. Конвергентные соматические мутации в генах метаболизма при хронических заболеваниях печени (аннотация).
Прогрессирование хронического заболевания печени до гепатоцеллюлярной карциномы обусловлено приобретением соматических мутаций, которые влияют на 20-30 раковых генов. Бремя соматических мутаций выше, а клональная экспансия больше при хронических заболеваниях печени, чем в нормальной печени, что позволяет положительному отбору формировать геномный ландшафт. В данном исследовании мы проанализировали соматические мутации из 1 590 геномов в 34 образцах печени, включая здоровый контроль, алкогольную болезнь печени и неалкогольную жировую болезнь печени. У 7 из 29 пациентов с заболеваниями печени были обнаружены мутации в FOXO1, главном транскрипционном факторе, участвующем в сигнализации инсулина.
Эти мутации затрагивали одну горячую точку в гене, нарушая опосредованный инсулином ядерный экспорт FOXO1. Примечательно, что у шести из семи пациентов с мутациями "горячей точки" FOXO1S22W наблюдалась конвергентная эволюция, при которой варианты независимо приобретались до девяти различных клонов гепатоцитов у каждого пациента. CIDEB, который регулирует метаболизм липидных капель в гепатоцитах, и GPAM, который производит триацилглицерол из свободных жирных кислот, также имели значительный избыток мутаций.
Мы снова наблюдали частую конвергентную эволюцию: до четырнадцати независимых клонов на каждого пациента с мутациями CIDEB и до семи клонов на каждого пациента с мутациями GPAM. Мутации в генах метаболизма были распределены по нескольким анатомическим сегментам печени, увеличивали размер клона и наблюдались как при алкогольной болезни печени, так и при неалкогольной жировой болезни печени, но редко при гепатоцеллюлярной карциноме.
Главные регуляторы метаболических путей являются частой мишенью конвергентных соматических мутаций при алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени.
