Назад
Как показало новое исследование, клетки, несущие мутации, могут конкурировать с ранними опухолями в пищеводе мыши, поэтому они никогда не перерастают в рак.
Нормальный пищевод человека представляет собой лоскутное одеяло из клеток, содержащих мутации, известные как мутантные клоны. В новом исследовании использовались самые современные методы трехмерной визуализации и мышиные модели для визуализации микроскопических опухолей на самых ранних стадиях развития, что позволило исследователям раскрыть неожиданную роль мутантных клонов в предотвращении развития опухолей. В этой работе, опубликованной в журнале Nature, показано, что такое высокое бремя мутантных клонов создает высококонкурентную среду, в которой микроскопические ранние опухоли борются за рост, прежде чем их выметают из ткани окружающие мутантные клетки. Несмотря на это, несколько ранних опухолей выживают и могут развиться в рак пищевода.
Понимание механизмов, которые предотвращают превращение большинства этих новообразованных микроскопических опухолей в рак, позволит по-новому взглянуть на профилактику этого заболевания. Все ткани человеческого организма накапливают мутации в течение жизни. В пищеводе существует высокая плотность этих мутантных клонов, которые конкурируют за место в тканях, чтобы выжить. Хотя большинство мутантных клонов содержат мутации, которые ассоциируются с развитием рака, скорость образования опухолей не столь велика, как предполагается, что говорит о наличии других факторов, препятствующих развитию рака. В этом исследовании ученые смогли показать, что ранние опухоли - примерно до 100 клеток - с трудом растут в конкурентной среде, создаваемой присутствием высококонкурентных мутантных клонов, несущих более выгодные мутации.
Исследование показывает, что выживание ранних опухолей у мышей зависит не только от мутаций, которые они несут, но и от мутаций в соседних нормальных тканях. Кроме того, в то время как некоторые мутации могут быть причиной рака, другие мутантные клоны могут выполнять супрессивную роль по отношению к опухоли, которая не зависит от иммунной системы организма. Эти выводы помогают понять, почему существует относительно низкий уровень раковых заболеваний по сравнению с очень высоким количеством мутантных клеток. Для более глубокого понимания развития рака пищевода необходимы дальнейшие исследования того, наблюдаются ли такие же взаимодействия в тканях человека, какие мутации приводят к тому, что раковые клетки успешно развиваются в этой агрессивной среде, а также механизмы, стоящие за этим.
Бартомеу Колом, первый автор исследования, отмечает: "Изучение высококонкурентной среды пищевода и того, как клетки взаимодействуют и эволюционируют, чтобы выжить здесь, дало нам новое понимание того, как окружающие клетки влияют на способность ранних опухолей прогрессировать у мышей. Если мы полностью поймем эти взаимодействия, это может привести к новым способам предотвращения перерастания ранних опухолей в рак. Взрослые ткани имеют множество барьеров, которые раковые клетки должны преодолеть на своем пути от первоначального накопления мутаций до развития рака".
"В этом исследовании мы раскрыли новый механизм защиты от рака, который используют ткани пищевода, - это конкуренция за пространство между клетками, вызывающими рак, и соседними мутантными клетками".
B. Colom et al. Мутантные клоны в нормальном эпителии побеждают и уничтожают возникающие опухоли (аннотация).
В эпителиальных тканях человека с возрастом накапливаются мутации-драйверы рака, однако образование опухолей остается редкостью. Положительный отбор этих мутаций предполагает, что они изменяют поведение и приспособленность пролиферирующих клеток. Таким образом, нормальные ткани взрослого человека превращаются в лоскутное одеяло мутантных клонов, конкурирующих за место и выживание, причем самые приспособленные клоны расширяются за счет уничтожения своих менее конкурентоспособных соседей. Однако мало что известно о том, как такая динамическая конкуренция в нормальных эпителиях влияет на ранний опухолевый генез. В данном исследовании мы показываем, что большинство новообразованных опухолей пищевода устраняются в результате конкуренции с мутантными клонами в соседнем нормальном эпителии.
Мы проследили судьбу зарождающихся, микроскопических, предзлокачественных опухолей в мышиной модели карциногенеза пищевода и обнаружили, что большинство из них быстро погибает, без признаков гибели опухолевых клеток, снижения пролиферации или противоопухолевого иммунного ответа. Однако глубокое секвенирование опухолей десятидневной и годичной давности показало наличие признаков отбора выживших новообразований. Индукция высококонкурентных клонов у трансгенных мышей увеличила раннее удаление опухоли, в то время как фармакологическое ингибирование клональной конкуренции уменьшило потерю опухоли.
Эти результаты подтверждают модель, в которой выживание ранних новообразований зависит от их конкурентной пригодности по сравнению с мутантными клонами в окружающей нормальной ткани. Мутантные клоны в нормальном эпителии играют неожиданную противоопухолевую роль в очистке ранних опухолей посредством конкуренции клеток, тем самым сохраняя целостность ткани.
