Назад
Определенные малые РНК, называемые tDRs, могут быть обнаружены внутри и снаружи клеток во время стрессовых реакций на различные заболевания.
Исследователи создали атлас стрессовых сигнатур для tDRs, которые могут быть использованы в качестве маркеров заболеваний и идентифицировать новые механизмы, вызывающие заболевания.
Способность организма реагировать на различные виды стресса необходима для поддержания гомеостаза, а сбой таких адаптивных стрессовых реакций может вызвать или усугубить многочисленные заболевания. Новое исследование под руководством ученых из Массачусетской больницы общего профиля, опубликованное в журнале Advanced Science, показывает, что клетки часто высвобождают определенные молекулы РНК, называемые tDRs, в ответ на стресс, и что различные tDRs могут служить маркерами клеточного стресса при различных заболеваниях.
"Давно известно, что молекулы РНК являются посредниками между ДНК (генетическим кодом) и белками (функциональными молекулами клетки), однако в последнее десятилетие исследователи открыли новые функции РНК, которые не трансформируются в белки - так называемые некодирующие РНК", - говорит старший автор исследования Саумья Дас.
Дас отмечает, что растет список некодирующих РНК с различными функциями, и среди них был обнаружен новый класс РНК, возникающих из так называемых трансферных РНК, которые обычно функционируют для создания белков из классических мессенджерных РНК. Эти РНК, называемые тРНК-деривативными малыми РНК (tDRs), образуются, когда большие "родительские" тРНК разрезаются на более мелкие версии ферментами, активируемыми стрессом.
Изучая различные клетки человека и крыс в условиях трех стрессовых факторов - лишения питания, низкого содержания кислорода и окислительного стресса, которые часто присутствуют при многих заболеваниях, Дас и его коллеги создали обширный список тРНК, которые могут быть обнаружены внутри клеток (клеточные) и вне клеток (внеклеточные) во время различных стрессовых реакций. Они также обнаружили, что ключевые белки, называемые РНКазами, важны для генерации и стабильности внеклеточных tDRs.
"В то время как tDR играют важную роль в клеточных функциях, мы также обнаружили, что tDR высвобождаются клетками, где они могут служить маркерами клеточного стресса при различных заболеваниях", - объясняет Дас.
"Мы увидели, что различные типы стрессовых сигналов могут влиять на клеточные и внеклеточные tDRs в различных типах клеток, и что существуют "сигнатуры" этих стрессовых сигналов".
Авторы создали атлас сигнатур стресса для клеточных и внеклеточных tDR, который можно использовать не только как индикатор заболевания, но и как отправную точку для ученых, заинтересованных в изучении роли отдельных tDR в развитии рака, фиброза и других заболеваний. В настоящее время Дас и его коллеги сосредоточились на одном из таких tDR и его роли при заболеваниях почек.
Guoping Li et al. Различные стресс-зависимые сигнатуры клеточных и внеклеточных тРНК-деривативных малых РНК (аннотация).
Клеточный ответ на стресс является важным фактором, определяющим патогенез заболеваний. Раскрытие молекулярных характеристик различных стрессовых реакций может выявить новые биомаркеры и ключевые сигнальные пути для различных заболеваний. Появляющиеся данные показывают, что малые РНК, производные трансферной РНК (tDRs), играют ключевую роль в стрессовых реакциях. Однако модификации РНК, присутствующие на tDRs, препятствуют точному количественному определению tDRs с помощью традиционного секвенирования малых РНК.
В нашем исследовании секвенирование метилирования с помощью AlkB использовалось для создания комплексного ландшафта клеточного и внеклеточного обилия tDR в различных типах клеток во время различных стрессовых реакций. Было установлено, что внеклеточные tDR имеют отличные от внутриклеточных tDR сигнатуры фрагментации, и эти сигнатуры tDR являются лучшими индикаторами различных стрессовых реакций, чем миРНК. Эти отличительные внеклеточные фрагментационные паттерны и сигнатуры tDR также наблюдаются в плазме крови пациентов, находящихся на сердечно-легочном шунтировании. Кроме того, показано, что ангиогенин и RNASE1 сами регулируются стрессовыми факторами и вносят свой вклад в стресс-модулируемое обилие субпопуляций клеточных и внеклеточных tDR. И наконец, выявлена субпопуляция внеклеточных tDR, для экспрессии которых необходим AGO2.
В совокупности эти результаты дают подробный профиль реагирующих на стресс tDRs и позволяют понять биогенез и стабильность tDRs в ответ на клеточные стрессоры.
