Назад
В митохондриях специализированные белки работают вместе для производства энергии.
Большинство эукариотических клеток живут за счет этой энергии - в том числе и раковые клетки, как выяснили исследователи. В исследовании, опубликованном недавно в журнале Nature, группа ученых пришла к выводу, что раковые клетки головы и шеи подпитывают свой путь к колонизации новых мест по всему телу энергией, получаемой за счет изменения ключевого митохондриального белка под названием NSUN3. Исследователи утверждают, что NSUN3 критически важен для выработки энергии в митохондриях и что отсутствие этого белка ограничивает раковые клетки их первичными локализациями.
До сих пор было известно, что раковые клетки растут и распространяются за счет энергии, вырабатываемой в процессе гликолиза, несмотря на то, что гликолиз является неэффективным способом получения энергии. В данном исследовании ученые обнаружили, что клетки первичной опухоли склоняются к гликолизу в качестве запасного варианта только при недостатке белка NSUN3 в митохондриях, и это препятствует метастазированию.
Когда пять лет назад в Немецкий центр исследования рака пришел постдок Сильвен Делоне, он вместе с другими исследователями занялся изучением связи между NSUN3 и раком полости рта. Сначала исследователи секвенировали митохондриальные кодированные тРНК, чтобы выявить модификации, способствующие производству энергии. Они обнаружили, что тРНК m5C и ее производная f5C имеют самый высокий уровень модификации как в нормальных, так и в раковых клетках по сравнению с другими модификаторами.
Модификации тРНК помогают синтезу белка в митохондриях, а поскольку NSUN3 способствует образованию m5C и f5C, его отсутствие напрямую влияет на обе модификации, что приводит к снижению выработки энергии. Зная это, Делоне и его коллеги решили выяснить, что происходит в митохондриях в отсутствие модификаций m5C и f5C.
Исследователи удалили белок NSUN3 из четырех клеточных линий карциномы ротовой полости человека и ввели их мышам. Они обнаружили, что "появление рака и его рост происходили совершенно нормально, независимо от наличия NSUN3. Размер опухоли был одинаковым", - рассказывает Делоне. "Но когда мы посмотрели на метастазы, то увидели, что при инактивированном NSUN3 метастазов было гораздо меньше. Поэтому мы начали в этом разбираться".
Когда исследователи определили количество опухолей, экспрессирующих или лишенных NSUN3, а затем измерили проницаемость мембран митохондрий для клеток, инициирующих метастазирование, в карциноме полости рта, связь между NSUN3 и раком полости рта материализовалась. Ученые обнаружили, что удаление NSUN3 из митохондрий сокращает количество клеток, инициирующих метастазы, на две трети. "В итоге мы обнаружили, что, удалив NSUN3, мы можем предотвратить развитие метастазов, отключив производство энергии, поступающей из митохондрий", - говорит Делоне.
"Это что-то довольно новое, чего обычно не увидишь, если не углубляться в проверку доказательств на таком уровне", - говорит Маркос Лопес, профессор химии в Университете Пуэрто-Рико, который изучает роль митохондрий в развитии рака, но не участвовал в исследовании.
Делоне говорит, что знание того, как рак головы и шеи метастазирует, может помочь в разработке средств, позволяющих ограничить раковые клетки в первичных опухолях и тем самым сделать их более излечимыми. "Понимание того, как работает весь механизм, очень важно, потому что тогда мы сможем нацелить некоторые средства на локализацию первичной опухоли и удержать ее в первичном очаге, чтобы избежать распространения", - говорит он. Он и его сотрудники начали изучать этот вопрос в текущем исследовании, перепрофилировав антибиотик, который уже продается на рынке, для предотвращения метастазирования у мышей путем подавления выработки энергии в митохондриях.
Лопес называет это исследование "переломным", оно может привести к "новой цели для лечения, чтобы предотвратить метастазирование". Но пока неясно, будет ли этот результат применим к другим типам рака, добавляет он: "Метаболически все другие типы рака имеют свои особенности, поэтому нам нужно посмотреть, распространяется ли эта метаболическая пластичность, которую они демонстрируют в этих типах рака, на другие типы рака".
Sylvain Delaunay et al. Модификации митохондриальной РНК формируют метаболическую пластичность при метастазировании (аннотация).
Агрессивные и метастатические раки демонстрируют повышенную метаболическую пластичность , но точные механизмы, лежащие в основе этого, остаются неясными.
В данном исследовании мы показываем, как две NOP2/Sun РНК метилтрансферазы 3 (NSUN3)-зависимые модификации РНК - 5-метилцитозин (m5C) и его производное 5-формилцитозин (f5C) - приводят в действие трансляцию митохондриальной мРНК для обеспечения метастазирования. Трансляция митохондриальных субъединиц комплекса окислительного фосфорилирования зависит от образования m5C в положении 34 в митохондриальной tRNAMet. m5C-дефицитные клетки рака ротовой полости человека демонстрируют повышенный уровень гликолиза и изменения в митохондриальной функции, которые не влияют на жизнеспособность клеток или рост первичной опухоли in vivo; однако метаболическая пластичность сильно нарушена, поскольку митохондриальные m5C-дефицитные опухоли плохо метастазируют.
Мы обнаружили, что CD36-зависимые неделящиеся опухолевые клетки, инициирующие метастазирование, нуждаются в митохондриальном m5C для активации инвазии и распространения. Более того, сигнатура генов, управляемая митохондриями, у пациентов с раком головы и шеи предсказывает метастазирование и прогрессирование заболевания. Наконец, мы подтвердили, что этот метаболический переключатель, обеспечивающий метастазирование опухолевых клеток, может быть фармакологически направлен путем ингибирования трансляции митохондриальной мРНК in vivo.
В совокупности наши результаты показывают, что сайт-специфические модификации митохондриальной РНК могут быть терапевтическими мишенями для борьбы с метастазированием.
