Назад
Для борьбы с инфекциями и заживления ран иммунные клетки должны проникать в ткани.
Им также необходимо проникать в опухоли, чтобы бороться с ними изнутри. Ученые выяснили, как иммунные клетки защищают свои чувствительные структуры, протискиваясь между клетками тканей. Эти исследования закладывают основу для выявления новых мишеней в лечении рака.
Узнать, когда именно иммунные клетки попытаются вторгнуться в опухоль, довольно сложно. Чтобы иметь возможность детально изучить процесс вторжения клеток, ученым, таким как профессор Дарья Зикхаус и ее коллеги, необходимо что-то более надежное. Поэтому они обратились к эмбрионам плодовых мушек. Во время развития этих эмбрионов макрофаги, доминирующая форма иммунных клеток у плодовой мушки, перемещаются от места своего рождения к месту, где они необходимы для вторжения в ткани. Они делают это в определенный момент времени, что позволяет ученым изучать этот процесс внутри этих крошечных прозрачных животных. С помощью современного комплекса биовизуализации IST Austria они наблюдают, как макрофаги - помеченные зеленым флуоресцентным белком - прокладывают себе путь в ткани.
Какие клеточные изменения необходимы для этого и какие гены вызывают такие изменения, до сих пор практически неизвестно. В своем новом исследовании, авторы проливают свет на этот процесс. "Ранее мы обнаружили, что определенный ген, называемый Dfos, обогащен в иммунных клетках, и нам стало интересно, что он делает", - рассказывает Зикхаус.
"Теперь мы можем доказать, что он запускает сборку актиновых нитей". Эти белковые нити сосредоточены на внутренней стороне клеточной мембраны, также известной как клеточный кортекс, придавая клеточной поверхности стабильность. Ученые показали, что благодаря сложному каскаду с участием различных белков актиновые нити становятся плотнее и сильнее соединяются друг с другом, образуя стабильную оболочку. "Мы предполагаем, что она работает как танк, деформируя окружающие клетки и защищая ядро иммунной клетки от механического давления при вторжении в ткань", - объясняет Зикхаус. Более того, исследователи смогли показать in vivo, что отсутствие этой актиновой оболочки затрудняет проникновение иммунных клеток, если только окружающая ткань не становится более мягкой.
Хотя плодовая мушка и позвоночные животные, такие как мыши и люди, на первый взгляд, не имеют много общего, в том, как функционируют их гены, есть много сходства. Исследователи нашли доказательства того, что ген Fos позвоночных, эквивалентный гену Dfos плодовой мушки, активирует одни и те же генетические пути.
"Мы думаем, что тот же механизм, который мы обнаружили у плодовой мушки, играет определенную роль и у позвоночных",
- говорит Зикхаус.
Это позволяет надеяться, что результаты работы группы помогут определить новые мишени для лечения рака. В области иммуноонкологии исследователи ищут способы активировать иммунную систему организма для атаки на опухоль. Одна из проблем, с которой они сталкиваются, - дать возможность иммунным клеткам проникнуть в опухоль. "Если бы можно было укрепить их защитную оболочку, это облегчило бы им проникновение в опухолевую ткань", - заключает Зикхаус.
Vera Belyaeva et al. Fos регулирует инфильтрацию макрофагов против сопротивления окружающих тканей посредством механизма на основе кортикального актина у Drosophila (аннотация).
Инфильтрация иммунных клеток в ткани лежит в основе создания тканевых макрофагов и ответа на инфекции и опухоли. Однако механизмы, которые иммунные клетки используют для преодоления тканевых барьеров в живых организмах, недостаточно хорошо изучены, и роль кортикального актина не исследовалась. В данном исследовании мы обнаружили, что вторжение в ткани макрофагов Drosophila, также известных как плазматоциты или гемоциты, использует повышенный уровень кортикального F-актина, стимулируемый членом семейства транскрипционных факторов протоонкогенов Drosophila fos (Dfos, Kayak). Анализ РНК-секвенирования и визуализация в реальном времени показывают, что Dfos повышает уровень F-актина по всей поверхности макрофага, увеличивая уровни мРНК мембранопролетного молекулярного каркаса тетраспанина TM4SF и сшивающего актин филамина Cheerio, которые сами по себе необходимы для инвазии.
И филамин, и тетраспанин усиливают кортикальную активность Rho1 и формина Diaphanous и, таким образом, сборку кортикального актина, что является критической функцией, поскольку экспрессия доминирующей активной формы Diaphanous может устранить дефект инвазии макрофагов Dfos. Визуализация in vivo показывает, что Dfos повышает эффективность начальных фаз проникновения макрофагов в ткани. Генетические данные свидетельствуют о том, что эта Dfos-индуцированная программа в макрофагах противодействует ограничению, вызванному напряжением окружающих тканей, и буферизирует свойства ядра макрофага от влияния на проникновение в ткани.
Таким образом, мы определяем укрепление кортикального актинового цитоскелета посредством Dfos как ключевой процесс, обеспечивающий эффективное продвижение иммунной клетки в окружающие ткани.
