Назад
Новое исследование предполагает, что лактат, побочный продукт метаболизма, вырабатываемый клетками во время интенсивных физических нагрузок, может омолаживать иммунные клетки, борющиеся с раком.
По словам авторов исследования, результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, могут быть использованы для разработки новых стратегий по усилению противоопухолевого эффекта иммунотерапии рака. "Лактат, о котором мы обычно думаем как о продукте переработки отходов, оказывается, играет ранее непризнанную роль в борьбе с раком", - рассказывает Цзиньмин Гао, профессор клеточной биологии Онкологического центра имени Гарольда К. Симмонса.
Лактат обычно используется в растворе Рингера, который вводится внутривенно для восполнения жидкости после потери крови в результате травмы, операции или сильных ожогов или для лечения состояния, называемого метаболическим ацидозом. Хотя молочную кислоту (лактат с дополнительным протоном) ассоциировали с ростом рака и подавлением иммунитета, влияние лактата на рак и иммунитет оставалось неясным.
Чтобы изучить этот вопрос, Гао и его коллеги делали инъекции лактата мышам с раком толстой кишки или меланомой; другим мышам с опухолями вводили глюкозу. В то время как глюкоза оказывала незначительный эффект, у мышей, получавших лактат, рост опухоли значительно сокращался. Когда исследователи попробовали провести тот же эксперимент на мышах, генетически модифицированных на отсутствие Т-клеток, этот противоопухолевый эффект был блокирован, что говорит о том, что лактат, по-видимому, оказывает свое действие через эту популяцию иммунных клеток.
Введение одного только лактата не приводило к полному исчезновению опухолей. Но когда исследователи добавили широко используемый ингибитор контрольных точек иммунитета - тип иммунотерапии рака, который освобождает тормоза, мешающие Т-клеткам бороться со злокачественными опухолями - около половины мышей полностью избавились от опухолей. Лактат также значительно усилил действие противораковой вакцины и улучшил противораковую реакцию культивированных Т-клеток, которые вводились мышам с опухолями.
Дальнейший анализ секвенирования РНК отдельных клеток показал большее количество Т-клеток проникающих в опухоли мышей, получавших лактат. По сравнению с животными, не получавшими такой терапии, Т-клетки мышей, получавших лактат, экспрессировали больше генов, ассоциирующихся со стволовыми Т-клетками, и меньшее количество генов, связанных с маркерами истощения, что делало их более приспособленными к эффективной борьбе с раком.
Гао отмечает, что полученные данные позволяют предположить, что лактат можно использовать в дополнение к существующим иммунотерапиям, таким как ингибиторы контрольных точек иммунитета, противораковые вакцины и CAR-T клеточная терапия - лечение рака, при котором Т-клетки, созданные для борьбы с определенными типами опухолей, культивируются в лаборатории, а затем вводятся пациентам. Это также позволяет предположить, что физические упражнения, которые естественным образом повышают уровень лактата, могут защищать от рака или усиливать иммунную систему для борьбы с раком. Гао и его коллеги планируют изучить эти вопросы в будущих исследованиях.
Qiang Feng et al. Лактат повышает стволовые характеристики CD8+ Т-клеток для усиления противоопухолевого иммунитета (аннотация).
Лактат является ключевым метаболитом, образующимся в результате гликолитического метаболизма молекул глюкозы, но он также служит основным источником углеродного топлива для многих типов клеток. В опухолево-иммунном микроокружении влияние лактата на раковые и иммунные клетки может быть очень сложным и трудно поддающимся интерпретации, что еще больше осложняется наличием кислых протонов, сопутствующего продукта гликолиза.
В данном исследовании мы показали, что лактат способен повышать стволовые свойства CD8+ Т-клеток и усиливать противоопухолевый иммунитет. Подкожное введение лактата натрия, но не глюкозы, мышам с пересаженными опухолями MC38 привело к ингибированию роста опухоли под влиянием CD8+ Т-клеток. Результаты анализа транскриптомов единичных клеток показывают увеличение доли стволовых TCF-1-экспрессирующих CD8+ Т-клеток среди внутриопухолевых CD3+ клеток, фенотип, подтвержденный обработкой Т-клеток лактатом in vitro. Механистически, лактат ингибирует активность деацетилазы гистонов, что приводит к увеличению ацетилирования в H3K27 в суперэнхансерном локусе Tcf7, что приводит к увеличению экспрессии гена Tcf7. CD8+ Т-клетки in vitro, предварительно обработанные лактатом, эффективно подавляют рост опухоли при адоптивном переносе мышам-опухоленосителям.
Наши результаты свидетельствуют о внутренней роли лактата в противоопухолевом иммунитете, не зависящей от pH-зависимого эффекта молочной кислоты, и могут способствовать развитию иммунной терапии рака.
