Назад
Статистика по раку поджелудочной железы отрезвляет.
Пятилетняя выживаемость составляет всего 9%, заболеваемость наиболее распространенным видом - протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC) - растет, и, по прогнозам, к 2030 году она станет второй причиной смертности от рака. Хирургия остается наиболее эффективным методом лечения, однако для 70-80% пациентов операция не является приемлемым вариантом. Понимание рака поджелудочной железы на клеточном и субклеточном уровне необходимо для разработки методов терапии, которые могут дать пациентам больше времени.
Одним из способов продления выживаемости является оптимизация стратегии лечения и своевременная смена стратегии, если лечение неэффективно. Лечение может включать в себя сочетание лучевой и химиотерапии. В настоящее время оценка того, насколько хорошо пациенты с PDAC отвечают на эту терапию, обычно основывается на визуализации и измерении уровня биомаркеров рака в сыворотке крови. Однако оба эти метода имеют свои недостатки. Визуализация (КТ, МРТ) не позволяет обнаружить небольшие опухоли или отличить доброкачественные опухоли от злокачественных, а наиболее хорошо зарекомендовавший себя маркер рака отсутствует у 5-20% пациентов с ПДАК и может давать ненадежные результаты.
Опубликованное 9 сентября исследование, проведенное в лаборатории системной онкологии Научно-исследовательского института Шампалимо, потенциально меняет представление о том, как оценивать ответ на лечение у пациентов с PDAC.
Бруно Коста-Сильва, старший автор исследования, впервые изучил потенциал так называемых "внеклеточных везикул" (EVs) в борьбе с раком в 2008 году. "EVs - это крошечные пузырьки, выделяемые клетками. Они похожи на мини-клетки с липидной мембраной, генетическим материалом, белками и сахарами. Долгое время их считали "мусорными мешками", наполненными отходами, которые клетки хотят выбросить. Но теперь стало ясно, что они также передают сообщения между клетками".
Учитывая, что растения и бактерии также выделяют эти маленькие везикулы, EVs могут быть одной из самых мощных форм коммуникации в живых организмах. Они вырабатываются практически всеми клетками, включая раковые. Фактически, исследования показывают, что EVs, секретируемые злокачественными и незлокачественными клетками, могут вносить значительный вклад в прогрессирование опухоли.
В предыдущих исследованиях Коста-Сильва обнаружил, что EVs в крови могут быть использованы для обнаружения, прогнозирования и локализации метастазов рака поджелудочной железы. Однако до сих пор исследователи использовали разовые измерения EVs у пациентов для прогноза или диагностики. "Наше исследование - первое, которое показало, что, изучая изменения EVs у пациентов с раком поджелудочной железы с течением времени, мы можем определить, насколько хорошо они отвечают на терапию", - отмечает Коста-Сильва.
Когда авторы исследования начали изучать потенциал EVs для мониторинга реакции на лечение команда обнаружила неожиданный результат. "Сначала мы подумали, что это артефакт", - говорит Коста-Сильва. "Но вскоре выяснилось, что в EVs пациентов с PDAC значительно выше уровень специфического белка по сравнению с EVs здоровых контрольных групп". Этим белком был иммуноглобулин G (IgG), тип молекулы, которая является частью нашей защитной системы и которая находит и уничтожает чужеродные патогены и раковые клетки.
"Следующий шаг был самым сложным", - признается Коста-Сильва. "Чтобы увидеть, как изменяется уровень этих IgG-положительных EVs у пациентов в ходе лечения, нам пришлось собирать по 20-30 образцов крови у одного и того же пациента в течение многих месяцев. Без помощи пациентов, медсестер, клиницистов и патологоанатомов нашего клинического центра это исследование было бы просто невозможно".
Используя специальный метод, разработанный в лаборатории Коста-Сильвы для быстрого измерения популяций EV в небольших образцах крови, команда обнаружила, что IgG-положительные EV увеличиваются во время прогрессирования заболевания и уменьшаются в ответ на терапию. В результате эти EVs представляются новым биомаркером, который расширяет репертуар инструментов, доступных для оценки состояния опухоли, особенно для многих пациентов, которые не экспрессируют текущий общепринятый биомаркер, и для которых визуализация является единственным показателем ответа на лечение.
"Мы были очень рады увидеть такую тесную корреляцию между этими везикулами и ответом на терапию", - говорит Коста-Сильва. "Теперь у нас есть более надежный инструмент для оценки и повышения эффективности лечения PDAC, а также для уменьшения ненужных и вредных побочных эффектов неэффективного лечения". "Это открытие заставило меня изменить направление работы моей лаборатории", - утверждает Коста-Сильва. "Невозможно смотреть на эти результаты и не думать об иммунологии или о более широких возможностях клеточной сигнализации".
Исследователи обнаружили, что IgG связывается с EVs у пациентов с PDAC через хорошо известный раковый антиген. Они предполагают, что EVs, экспрессирующие этот антиген, высвобождаются самой раковой опухолью, поэтому IgG связываются с EVs, а не с их целевой мишенью - опухолевыми клетками. Таким образом, опухоль может обойти арсенал иммунной системы, запуская EVs для перехвата антител IgG.
"Если очень агрессивные виды рака, такие как PDAC, используют EVs, чтобы обезвредить иммунную систему, мы можем разработать новые методы лечения, направленные на опухолевые EVs, и сделать эти виды рака менее устойчивыми к лечению", - отмечает Коста-Сильва. Сейчас его сотрудники изучают, взаимодействуют ли белки, экспрессируемые EVs при других видах рака, с молекулами иммунной системы.
По словам Коста-Сильвы, "речь идет о физиологии клетки. Раковые клетки могут использовать EVs для нарушения иммунитета, но EVs выполняют важные функции и в нераковых процессах. После высвобождения клеткой белки на поверхности EVs взаимодействуют с другими белками и регулируют их способность взаимодействовать с клеточными мишенями, вызывая каскад побочных эффектов в других клетках. Нам очень интересно узнать больше об этих постсекреторных взаимодействиях и о том, как EVs функционируют в качестве регуляторов клеточной сигнализации".
"Мы еще многого не знаем о том, как клетки взаимодействуют друг с другом", - добавляет Коста-Сильва. "Если мы сможем понять язык клеток и расшифровать, как EVs регулируют активность молекул, участвующих в физиологических и патологических процессах, мы сможем использовать эти знания для решения широкого спектра проблем, от аутоиммунных заболеваний до нарушений, связанных со старением. Это только начало".
Couto, N., et al. IgG+ внеклеточные везикулы измеряют терапевтический ответ при распространенном раке поджелудочной железы (аннотация).
Ожидается, что к 2030 году аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) станет второй ведущей причиной смертности от рака. Методы визуализации являются стандартом для мониторинга ответа на терапию при PDAC, но эти методы имеют значительные ограничения, включая задержку обнаружения прогрессирования заболевания и трудности в различении доброкачественных и злокачественных поражений. Жидкостная биопсия внеклеточных везикул (EV) является новым методом диагностики. Тем не менее, большинство исследований по диагностике на основе EV основывается на точечном анализе EV в определенное время, в то время как лонгитюдные исследования популяции EV до и во время терапевтических вмешательств остаются практически неизученными.
Методы: Мы проанализировали белковый состав EV плазмы крови при постановке диагноза и в процессе терапии PDAC.
Результаты: Мы обнаружили, что IgG ассоциируется с диагнозом PDAC и ответом пациента на терапию, и что популяция IgG+ EV увеличивается при прогрессировании заболевания и уменьшается при ответе на лечение. Важно отметить, что это касается пациентов с PDAC, не имеющих стандартного серинового маркера PDAC - экспрессии CA19.9. Мы также наблюдали, что IgG связывается с EVs через опухолевый антиген MAGE B1, и это не зависит от воспалительного состояния пациента и уровня сывороточного IgG.
Выводы: Мы предполагаем, что анализ популяции IgG+ EVs в плазме PDAC представляет собой новый метод для дополнительного мониторинга реакции на терапию PDAC.
