Назад
Во время беременности мать испытывает широкий спектр физиологических изменений, чтобы обеспечить нормальный рост и развитие плода и сохранить здоровье своего организма.
Одним из таких изменений является адаптация к повышенному стрессу, связанному с беременностью, путем нейтрализации потенциального ущерба, вызванного высвобождением окислительных молекул. Это включает биологические ритмы, настроенные на цикл день-ночь, чтобы оптимизировать риски выживания плода. Новое исследование, опубликованное в European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology, изучает роль мелатонина. Эта молекула является ключом к нескольким жизненно важным физиологическим процессам, а также обладает противовоспалительными и антиоксидантными функциями при беременности.
Циркадные ритмы обычно соответствуют и следуют нормальному циклу свет-темнота в течение дня. Эти ритмы важны для регулирования биологических функций, чтобы они происходили в нужное время суток по отношению к окружающей среде. Нарушение циркадных ритмов ассоциируется с неблагоприятными исходами беременности, которые чаще наблюдаются у женщин, страдающих от джетлага или работающих в ночную смену. Измененные циркадные ритмы во время беременности также способствуют развитию сердечно-сосудистых заболеваний, способствуя развитию гипертонии, которая также может уменьшить приток крови к матке и развивающемуся плоду.
Супрахиазматические ядра гипоталамуса опосредуют циркадный ритм через нейротрансмиттеры, которые действуют на специфические белки в периферических тканях. Например, мелатонин регулирует цикл сон-бодрствование и способствует выживанию клеток, предотвращая окислительное повреждение, тем самым предотвращая апоптоз и уменьшая воспаление. Ранее считалось, что мелатонин вырабатывается в шишковидной железе, расположенной глубоко в мозге, однако последние исследования показывают, что у беременных его производство локализовано в плацентарных ворсинках. Во время беременности мелатонин выделяется ритмично, причем ночью его уровень повышается. В первые два триместра беременности наблюдается небольшое снижение выработки мелатонина, а пик его выработки приходится на 32 неделю. После родов уровень мелатонина быстро снижается.
Мелатонин уничтожает свободные радикалы напрямую и через свои многочисленные метаболиты. Этот гормон также повышает активность глутатионпероксидазы и других антиоксидантных ферментов. О важности активности мелатонина на плацентарном уровне свидетельствует экспрессия мелатониновых рецепторов МТ1 и МТ2 в этой ткани. Мелатонин является жирорастворимым и, пересекая клеточную мембрану, уничтожает свободные радикалы независимо от этих рецепторов аутокринным путем, что приводит к быстрому антиоксидантному эффекту. Это может объяснить, почему выработка плацентарного мелатонина не зависит от циркадного ритма, в отличие от секреции мелатонина шишковидной железой, что защищает плаценту от окислительного стресса.
Уровень мелатонина при беременности достигает пика на 32 неделе, возможно, для защиты стареющей плаценты от повышенного окислительного стресса, вызванного потребностями быстро растущего плода. Исследования in vitro также показали, что антиоксидантная активность мелатонина может способствовать здоровью плаценты, предотвращая апоптоз. При беременности с плацентарной недостаточностью нарушение ремоделирования спиральных артерий во время начального становления плаценты приводит к неадекватному плацентарному ангиогенезу и плацентарной ишемии с последующей реперфузией. Последующее повреждение увеличивает высвобождение реактивных форм кислорода (ROS). Снижение уровня мелатонина нарушает антиоксидантные защитные сигнальные пути, что способствует повреждению плаценты. Нарушенная трофобластическая функция не восстанавливается мелатонином, что предрасполагает мать к преэклампсии и ограничению роста плода (FGR - fetal growth restriction).
Было показано, что прием мелатонина животными снижает кровяное давление, способствует ангиогенезу, увеличивает кровоток в маточных артериях и повышает антиоксидантный потенциал сыворотки крови. Эти данные повысили интерес к использованию мелатонина для потенциальной профилактики и лечения нарушений беременности, связанных с плацентарной недостаточностью, включая преэклампсию и FGR. Оба заболевания связаны с более значительным окислительным повреждением и воспалительным стрессом.
В данном исследовании рассмотрена доступная литература о роли мелатонина при беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, с точки зрения его профилактического воздействия на эти нарушения. Авторы проанализировали 12 оригинальных исследований по мелатонину при преэклампсии, FGR и других сопутствующих заболеваниях. Это первый систематический обзор, посвященный изучению влияния мелатонина на беременность, осложненную плацентарной недостаточностью.
Четыре работы показали снижение уровня циркулирующего мелатонина в крови матери при беременности, осложненной преэклампсией, причем низкий уровень был пропорционален тяжелой преэклампсии на поздних сроках беременности. Однако в одном исследовании сообщалось о повышении уровня мелатонина у беременных с преэклампсией по сравнению с контрольной группой.
Также было установлено, что уровень мелатонина ниже при беременности с FGR; однако об этом сообщалось только в одном исследовании. В другой работе, посвященной беременности близнецами, у которых впоследствии развилась FGR, не было выявлено разницы в уровнях мелатонина в сыворотке крови в первом триместре.
Рецепторы мелатонина M1 и M2 в плаценте были снижены при беременности с преэклампсией, в то время как уровень его предшественника серотонина был повышен. Вероятно, это было вызвано снижением регуляции плацентарных генов для экспрессии мелатонина, а также подавлением генов, кодирующих ферменты для преобразования серотонина в мелатонин в ворсинках хориона. Оба рецептора также были снижены при беременности с FGR.
Имеющиеся ограниченные данные свидетельствуют о безопасности приема мелатонина как для матери, так и для плода. Кроме того, прием 30 мг/день увеличивал задержку родов от момента диагностики преэклампсии почти на одну неделю, что необходимо для созревания плода. Кроме того, гипертония, связанная с преэклампсией, контролировалась меньшим количеством лекарственных препаратов.
Такого же положительного эффекта от приема мелатонина не наблюдалось при беременности с FGR. В частности, не было отмечено значительного улучшения веса при рождении после приема мелатонина. Однако плацентарные окислительные маркеры были снижены, о чем свидетельствует снижение уровня метаболита пероксидации липидов - малондиальдегида (MDA).
При беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, уровень мелатонина в сыворотке крови беременных женщин снижается. Кроме того, плацентарные рецепторы мелатонина в этих случаях также значительно снижены. По-видимому, в основе этого явления лежит измененный характер секреции мелатонина, который опосредован изменениями физиологических и циркадных ритмов. В результате снижения секреции мелатонина снижается уровень циркулирующего мелатонина как в системной, так и в плацентарной циркуляции. Кроме того, сопутствующее снижение уровня мелатониновых рецепторов в плаценте уменьшает местное высвобождение мелатонина, тем самым нарушая его аутокринную защитную функцию.
Некоторые предварительные исследования показывают, что прием мелатонина может повысить плацентарный уровень этой молекулы у беременных женщин и увеличить концентрацию глутатионпероксидазы. Однако клинические доказательства того, что это может снизить частоту развития преэклампсии и FGR, ограничены.
Необходимы дальнейшие исследования для понимания потенциальной роли перорального приема мелатонина в предотвращении неблагоприятных исходов беременности или улучшении таких исходов. В настоящее время проводятся два рандомизированных контролируемых исследования, в которых изучается польза мелатонина для предотвращения преэклампсии у женщин с высоким риском и улучшения результатов нейроразвития у младенцев с FGR.
Fantasia, I.et al. Роль мелатонина при беременности, осложненной плацентарной недостаточностью: систематический обзор (аннотация).
Плацентарная недостаточность затрагивает около 10% беременностей и может привести к преэклампсии, ограничению роста плода и преждевременным родам. Несмотря на значительные успехи в раннем прогнозировании и профилактике преждевременной преэклампсии с помощью аспирина, влияние профилактики на ограничение роста плода менее определенно, а на частоту поздней преэклампсии лечение аспирином не влияет. Беременности, осложненные плацентарной недостаточностью, характеризуются повышенным окислительным стрессом, и последние исследования показывают, что мелатонин обладает антиоксидантными свойствами и способствует поддержанию плацентарного гомеостаза.
Мы задались целью провести систематический обзор доступной литературы о мелатонине при беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, в частности преэклампсией и ограничением роста плода, изучив три различных аспекта: 1) уровень материнского мелатонина; 2) экспрессия и активность плацентарных рецепторов мелатонина; 3) эффекты применения материнского мелатонина. Поиск в PubMed (Medline) и Scopus проводился до декабря 2020 года. Выявленные исследования были проверены и оценены независимо двумя авторами. Данные были извлечены и собраны в качественный синтез доказательств.
Циркадный паттерн секреции мелатонина, по-видимому, изменяется при беременности, осложненной плацентарной недостаточностью, что отражается в снижении выработки мелатонина с последующим снижением системных и плацентарных концентраций и экспрессии рецепторов мелатонина, что снижает местное высвобождение индола и его аутокринную функцию. Небольшие интервенционные исследования также свидетельствуют о том, что лечение безопасно и может привести к пролонгации беременности и лучшим исходам, однако двойные слепые, рандомизированные плацебо-контролируемые исследования отсутствуют.
