Назад
Белок, участвующий в движении клеток, дает ключ к разгадке того, как некоторые виды рака метастазируют и развиваются во вторичные опухоли, говорится в новом исследовании Университета Уорвика.
Ученые впервые продемонстрировали, что уровень этого белка может увеличивать и уменьшать движение клетки, в том числе раковых клеток, что позволяет предположить, что он может играть определенную роль в распространении опухолей. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
Исследователи изучают крошечный компонент клетки, называемый внутриклеточной нановезикулой (INV), которая действует как курьер внутри клетки, доставляя груз туда, где он необходим. Когда клетка движется, INV перемещает частицу, называемую интегрином, с поверхности клетки, "отклеивая" ее от поверхности, к которой она прикреплена. Затем он перерабатывает и заменяет интегрины, чтобы приклеить их к новой поверхности. В INV присутствует белок под названием опухолевый белок D54 (TPD54) , повышенный уровень которого связан с некоторыми типами рака молочной железы и часто с плохим прогнозом для пациента. У таких пациентов, как правило, больше метастазов.
Чтобы изучить роль TPD54 в движении клеток, исследователи наблюдали за клетками, мигрирующими по поверхности, покрытой фибронектином, типом внеклеточного матрикса, с использованием микроскопии живых клеток. Затем они уменьшили или увеличили экспрессию белка TPD54, чтобы имитировать его экспрессию в раковой клетке, и наблюдали, как клетка мигрирует больше или меньше в зависимости от уровня TPD54. Они также провели тот же эксперимент, используя клетки рака яичников внутри 3D-решетки, обогащенной фибронектином, что более точно отображает поведение клеток внутри опухоли. Когда они снизили уровень белка TPD54, ученые увидели, что клетки стали меньше мигрировать.
Ведущий автор исследования профессор Стивен Ройл рассказал в интервью Science Daily: "Есть обстоятельства, когда вы не хотите, чтобы клетки перемещались, например, при раке. В данной работе мы показали, что если снизить уровень белка TPD54, то клетки перемещаются меньше, а если повысить уровень, то они перемещаются больше. Это дает объяснение тому, почему раковые клетки, в которых наблюдается сверхэкспрессия этого белка, склонны к метастазированию и распространению. Название "опухолевый белок D54" происходит от того, что он сверхэкспрессируется при раке, но о нем мало что известно на молекулярном уровне. Мы выяснили, как этот белок прикрепляется к INVs внутри клеток и контролирует то, что клетки обычно делают".
Несмотря на свое название, опухолевый белок D54 участвует в ряде нормальных процессов клетки, а также вовлечен в иммунный ответ, заживление ран и другие функции. Исследование показывает, что TDP54 не является идеальной мишенью для противоракового вмешательства из-за его роли в этих нормальных функциях клетки, но оно дает ученым лучшее понимание того, как происходит изменение трафика интегринов при раке.
Ройл добавляет: "Этот белок на самом деле является здоровым белком. Он необходим этим INV для передвижения, перемещения других грузов и выполнения других функций, помимо миграции. Это один из наиболее высоко экспрессируемых белков в нормальных клетках, что указывает на то, что он, вероятно, делает что-то важное. Мы думаем, что это как-то связано с армией курьеров INV, работающих внутри клетки".
"Но при раке у нас внезапно появляется множество курьеров, перемещающих множество интегринов, и таким образом мы получаем большее движение клеток, а это не очень хорошо. Если у вас есть раковые клетки, вы не хотите, чтобы они мигрировали".
Специалисты из Уорвика обнаружили INVs в 2019 году, ранее их не замечали. При размере около 30 нанометров в поперечнике они были настолько малы, что для их наблюдения группе пришлось использовать сочетание электронной микроскопии и светового микроскопа со сверхразрешением. Профессор Ройл добавляет: "Они были на виду - вы можете вернуться к микрофотографиям пятидесятых годов и увидеть, что они там были, просто у нас не было инструментов, чтобы их найти".
"Для нас более важным вопросом является то, как ведут себя эти везикулы и что они переносят. Они переносят целый ряд других белков и, вероятно, участвуют во многих других функциях клетки. Cчитается, что такие продукты, как интегрины, перемещаются по крупным канальцам, но мы показываем, что на самом деле это происходит через эти маленькие везикулы".
Gabrielle Larocque et al. Внутриклеточные нановезикулы опосредуют перемещение α5β1 интегринов во время миграции клеток (аннотация).
Мембранный трафик является важным регулятором миграции клеток посредством эндоцитоза и рециркуляции рецепторов клеточной поверхности, таких как гетеродимеры интегринов. Внутриклеточные нановезикулы (INVs) - это транспортные везикулы, которые участвуют в нескольких этапах мембранного трафика, включая путь рециркуляции. Единственный известный маркер для INVs - опухолевый белок D54 (TPD54/TPD52L2), член семейства TPD52-подобных белков. Сверхэкспрессия белков семейства TPD52 в раке связана с плохим прогнозом и агрессивным метастатическим фенотипом, что позволяет предположить, что в этих условиях может изменяться миграция клеток.
Здесь мы показываем, что TPD54 непосредственно связывает мембрану и ассоциируется с INVs через консервативный положительно заряженный мотив в его С-концевой части. Мы описываем, как другие TPD52-подобные белки также ассоциируются с INVs, и документируем комплемент Rab GTPase всех INVs. Деплеция TPD52-подобных белков подавляет миграцию и инвазию клеток, в то время как их сверхэкспрессия усиливает подвижность. Мы показали, что ингибирование миграции, скорее всего, связано с изменением рециркуляции α5β1 интегринов в INVs.
